[Science AI] ICML 2026|清华AIR联合水木分子发布CodeFP:离散扩散与双模态协同生成,推动从头功能蛋白质设计

蛋白质药物研发正在进入一个新的阶段：研究者不再只满足于改造天然蛋白质，而是希望按需设计具备特定功能、能够稳定折叠、并具有成药潜力的全新蛋白质分子。

在这一过程中，「功能性」和「可折叠性」始终是从头蛋白质设计的核心挑战。一个序列即使被模型预测具有目标功能，如果无法形成稳定三维结构，也难以在实验中表达和发挥作用；相反，一个折叠良好的蛋白质，如果无法实现预期的结合、催化或调控功能，也无法真正进入药物研发流程。

近期，清华大学智能产业研究院（AIR）与水木分子团队联合提出的 CodeFP（Co-generative Functional Protein Design），为这一长期难题提供了新的建模思路。该工作围绕「功能 — 序列 — 结构」的协同生成展开，通过离散扩散模型同时生成氨基酸序列与局部结构 Token，在设计早期就让功能约束、序列规律和结构可实现性共同参与优化。

研究论文《Co-Generative De Novo Functional Protein Design》已被机器学习顶会 ICML 2026 接收。

论文地址：https://arxiv.org/abs/2605.00948

开源地址：

https://github.com/PharMolix/OpenBioMed

图1：在 OpenBioMed 平台上使用skill调用 CodeFP 进行从头功能蛋白质设计

现有从头功能蛋白质设计方法大致可分为两类。

一类是直接从功能生成序列，例如基于蛋白质语言模型的生成方法。这类模型能够继承天然蛋白质序列中的进化规律，因此生成序列通常具备较好的自然性和可折叠潜力，但对复杂功能，尤其是多功能组合的精准控制仍存在不足。

另一类方法先生成满足功能需求的蛋白质骨架，再通过反向折叠得到序列。这一策略更强调结构与功能的对应关系，但如果骨架生成阶段缺少序列层面的约束，后续得到的氨基酸序列可能难以折叠回目标结构，导致结构设计与序列可实现性脱节。

CodeFP 的关键突破在于改变了「先序列后结构」或「先结构后序列」的单向流程。模型将蛋白质表示为两类离散 Token：一类是氨基酸序列 Token，另一类是描述局部构象的结构 Token。在扩散去噪过程中，二者交替更新、持续交互，使结构生成受到序列规律约束，同时让序列设计获得结构信息支持，从而提升功能实现与结构稳定性的联合表现。

图 2：CodeFP 如何通过协同解码解决问题

CodeFP 的技术创新主要体现在三个方面。

首先是序列 — 结构协同生成。模型基于 DPLM-2 的离散蛋白质表示，将局部蛋白质结构量化为结构 Token，并与氨基酸 Token 一起建模。通过多模态离散扩散，CodeFP 在每一步生成中同时修正序列与结构，使两种信息不再彼此割裂。

其次是功能 — 结构检索机制（Functional-Structural Retrieval, FSR）。传统方法往往用 one-hot 向量或文本嵌入表示功能标签，但蛋白质功能并不是抽象语义本身，而是由具体的局部结构基序承载。CodeFP 构建了功能结构锚点数据库，将 GO 功能标签与代表性局部结构模体关联起来，并通过交叉注意力注入生成过程。换言之，模型在生成蛋白质前，能够获得「实现该功能通常需要怎样的局部结构」的先验信息。

第三是局部结构 — 功能辅助监督（Local Structure-Function Supervision, LSFS）。结构离散化会带来一对多映射问题：相似功能可能对应多种结构 Token 表达，训练中容易产生模糊信号。CodeFP 在连续隐藏状态上加入功能预测监督，使模型在生成局部结构时能够更直接地对齐目标功能，从而提升功能条件学习的稳定性。

图3：CodeFP 模型全貌

在 GO 条件蛋白生成任务中，CodeFP 在功能一致性、结构可折叠性和生成分布自然性方面均取得了领先表现。

论文结果显示，与最强基线相比，CodeFP 在功能一致性上平均提升 6.1%，在可折叠性上提升 3.2%。在更具体的指标上，CodeFP 的 F1-Macro 达到 0.446，高于 CFP-Gen 的 0.370；pLDDT > 70 的结构成功率达到 80.65%，高于 Pinal 的 74.22%。这些结果表明，CodeFP 不仅更能满足目标功能约束，也更有可能生成可稳定折叠的蛋白质序列。

更值得关注的是模型在分布外功能组合上的表现。对于训练集中未出现、但自然界中存在的功能组合，CodeFP 的 F1-Macro 相比基线提升 9.1%，显示出更强的零样本组合泛化能力。在一个多功能蛋白质案例中，CodeFP 生成序列的 pLDDT 达到 94.9、pTM 达到 0.96，同时与同功能天然蛋白质的最高序列一致性仅为 32%，说明模型并非简单复现训练样本，而是在探索新的序列空间。

图4：生成新颖性与多样性分析。展示了五种不同功能任务下新颖性（左）与多样性（右）的分布。

图5：OOD 组合多功能蛋白质生成可视化。基于未见过的功能组合（甘露醇-1-磷酸5-脱氢酶活性与 NAD 结合）生成目标蛋白质。

(a) 天然结构

(b) 本文方法生成结构

(c) 基线 CFP-Gen 生成结构

图中红色为 NAD 结合基序，蓝色为脱氢酶催化基序。

对于大分子药物研发而言，CodeFP 的价值不只在于生成「看起来合理」的蛋白质序列，更在于把功能设计与结构可实现性放进同一个生成框架中。

在近期应用上，它有望用于蛋白质药物的稳定性优化、功能增强和多功能模块设计，帮助研究人员在计算阶段提前筛除难以折叠或难以表达的候选分子，提高后续实验验证效率。

在更长远的应用中，类似 CodeFP 的方法有望推动可编程蛋白质药物、人工酶、生物制造催化剂、细胞器靶向蛋白以及多特异性治疗分子的设计。特别是在复杂功能组合场景中，模型对 OOD 功能组合的泛化能力，为设计自然界中少见甚至未见过的功能蛋白质提供了新的技术基础。

当然，从计算设计到真实药物仍需要湿实验验证。论文也指出，未来仍需扩展功能数据集、提升复杂功能组合生成的鲁棒性，并进一步通过实验验证模型的实际可用性。对于 AI 制药而言，这恰恰是算法平台走向产业闭环的关键一步。

CodeFP 展示了水木分子在 AI 蛋白质设计方向的持续探索：通过将蛋白质语言模型、离散扩散、结构先验和功能监督结合起来，从源头提升功能蛋白质设计的可控性与可实现性。随着计算模型与实验平台进一步闭环，从头设计有望从「生成候选序列」走向「系统化创造可验证、可优化、可成药的新型蛋白质分子」。

参考文献

Chen, X., Luo, Y., Fan, S., & Nie, Z. Co-Generative De Novo Functional Protein Design. Preprint, 2026.

Kortemme, T. De novo protein design—from new structures to programmable functions. Cell, 2024.