Nature|多智能体AI如何实现自动化科学发现

科学发现通常依赖于“观察—假设生成—实验验证—数据分析—再假设”的循环过程。然而，尽管近年来人工智能在生物医学中的应用迅速发展，目前仍缺乏能够完整自动化这一科学流程的系统。

本文中，研究人员提出了Robin——首个能够同时自动完成“假设生成”和“实验数据分析”的多智能体科学发现系统。Robin通过整合文献检索智能体与数据分析智能体，实现了从科学文献推理、实验方案提出，到实验结果解释和下一轮假设更新的连续闭环，从而构建出一种“半自主化”的科学发现模式。

研究人员将Robin应用于干性年龄相关性黄斑变性（dry AMD）的治疗药物发现。Robin首先提出“增强视网膜色素上皮（RPE）细胞吞噬功能”这一治疗策略，并进一步筛选出ripasudil和KL001两个潜在候选药物。其中，ripasudil是一种已获临床批准的ROCK抑制剂，但此前从未被提出用于治疗干性AMD。随后，Robin又自主建议开展RNA-seq实验，并分析结果，发现ABCA1脂质外排泵在ROCK抑制后显著上调，从而进一步揭示潜在机制。值得注意的是，论文中的主要假设、实验方向、数据分析以及图表生成均由Robin自动完成。研究人员认为，这标志着AI首次在“实验室闭环”框架中实现自主科学发现与实验验证。

随着生物学测量技术、扰动技术以及计算建模能力的快速发展，人类积累的生物医学知识呈指数级增长。然而，与数据获取能力相比，研究人员在“知识整合与科学推理”方面的发展相对滞后。如何从海量文献中快速提炼规律、提出新假设并推动实验验证，已经成为现代科学研究的重要瓶颈。

大型语言模型（LLMs）的出现为自动化科学推理带来了新的可能。由于LLM能够同时学习跨领域知识，因此理论上能够突破单个研究者知识范围的限制，从已有文献中发现隐藏关联。研究人员指出，药物再利用（drug repurposing）尤其适合作为AI科学发现的应用场景，因为大量药物机制其实早已存在于文献中，但由于知识分散，人类研究人员往往需要多年后才能建立联系。

例如，BRAF抑制剂dabrafenib在2010年前后已经被充分研究，但其保护听力的作用直到十年后才被发现；类似现象还存在于ketamine、leucovorin以及KarXT等药物中。这说明，大量潜在药物再利用机会实际上隐藏在已有知识之中，而LLM有望通过跨领域知识综合发现这些“低垂果实”。

尽管此前已经出现一些AI科学家系统与自动假设生成框架，但这些系统大多只能完成科学流程中的某一个步骤，例如文献总结、假设提出或药物性质预测，尚无法完整覆盖“提出假设—实验分析—更新假设”的闭环过程。

因此，研究人员提出Robin系统，希望通过多智能体协同，将文献搜索、科学推理、实验分析与结果反馈整合到统一框架中，从而真正实现AI驱动的自动化科学发现。

Robin由多个专门化语言智能体组成，包括负责文献搜索的Crow与Falcon，以及负责实验数据分析的Finch。Crow用于快速文献检索与总结，Falcon用于更深入的科学推理与候选药物评估，而Finch则能够自动分析RNA-seq、流式细胞术等实验数据。

在假设生成阶段，Robin首先根据疾病名称自动提出一系列关键科学问题，并调用Crow检索相关文献。随后，系统自动总结潜在疾病机制、设计体外实验模型，并通过LLM judge对不同机制进行排序。接着，Robin进一步提出候选药物，并由Falcon生成详细药物评估报告，包括作用机制、潜在风险与药理依据。

在实验分析阶段，研究人员将流式细胞术原始数据或RNA-seq数据上传至Robin。系统随后调用Finch自动生成Jupyter Notebook分析流程，并执行统计分析、差异表达分析以及富集分析。由于语言模型具有随机性，Robin会同时运行8条独立分析轨迹，再利用meta-analysis综合得到最终一致性结果。

整个系统形成了一个“实验室闭环（lab-in-the-loop）”科学发现流程：Robin提出假设，人类研究人员执行实验，再由Robin自动分析结果并提出下一轮假设。

研究人员首先介绍了Robin整体架构。该系统通过Crow、Falcon与Finch三个智能体协同工作，实现从文献检索、科学推理到实验分析的连续闭环。

其中，Crow负责快速文献检索与摘要生成，Falcon负责深度文献分析与候选药物评估，而Finch则能够自动生成数据分析代码并执行实验数据处理。研究人员指出，Robin能够在30分钟内自动综合551篇论文，而人类完成相同工作预计需要540小时以上。

研究人员进一步估算，Robin能够将整个科学发现流程的人类认知劳动时间从872–937小时缩短至不到2小时，实现约200倍效率提升。

研究人员随后将Robin应用于干性年龄相关性黄斑变性（dAMD）治疗药物发现。Robin首先检索151篇相关文献，并提出10种潜在疾病机制。经过自动排序后，Robin最终选择“增强RPE吞噬功能”作为治疗策略。

随后，Robin进一步分析约400篇与RPE吞噬和AMD治疗相关文献，并提出30种候选药物。系统最终筛选出Exendin-4、Fingolimod、MFGE8、Y-27632以及AICAR+TUDCA等候选分子进行实验验证。

研究人员利用ARPE-19细胞与pHrodo吞噬实验验证这些候选药物。实验完成后，Robin自动调用Finch分析流式细胞术数据，并生成门控策略、统计检验以及可视化图表。结果显示，ROCK抑制剂Y-27632能够显著增强RPE细胞吞噬功能。

研究人员指出，此前已有研究表明ROCK抑制能够恢复RPE吞噬能力，因此Robin通过文献综合成功重新发现了这一重要生物学机制。

图2: Robin自动生成治疗假设并分析RPE吞噬实验数据

在完成第一轮吞噬实验分析后，Robin进一步建议开展RNA-seq实验，以研究ROCK抑制后RPE细胞的转录组变化。

研究人员随后利用Y-27632处理RPE细胞，并开展bulk RNA测序。Finch自动完成差异表达分析，并生成火山图与GO富集分析结果。

结果显示，ROCK抑制不仅影响F-actin细胞骨架重构，还显著调控自噬相关通路与小GTP酶信号通路。更重要的是，Finch发现ABCA1在Y-27632处理后上调约3倍。

研究人员指出，ABCA1是关键脂质外排泵，与胆固醇转运和RPE健康密切相关，而其脂质受体ApoE此前已经被证明与AMD遗传易感性相关。因此，Robin不仅提出了候选药物，还进一步发现了潜在机制靶点。

图3: Robin自动开展RNA-seq分析并发现ABCA1相关机制

在完成第一轮实验后，Robin继续开展第二轮候选药物生成，并提出ripasudil等新候选物。

研究人员随后测试10种新候选药物，结果显示，ripasudil能够将RPE吞噬能力提高约1.89倍，表现优于Y-27632。剂量反应实验进一步证明，ripasudil在ARPE-19细胞中具有更高效力。

由于ripasudil已经在日本获批用于青光眼治疗，因此其已具备成熟安全性资料，相较实验化合物Y-27632更具临床转化潜力。

研究人员进一步在老年患者来源RPE干细胞（RPE-SC）中验证结果。结果显示，ripasudil与Y-27632均能增强RPE吞噬功能，其中ripasudil效果更强，并且未观察到明显细胞毒性。

此外，Robin还提出KL001这一昼夜节律调节剂。研究人员指出，此前从未有人提出KL001能够增强RPE吞噬功能。

图4: Robin通过迭代实验发现并验证ripasudil与KL001

本研究提出了Robin——首个能够同时自动完成“科学假设生成”与“实验数据分析”的多智能体科学发现系统。研究结果表明，Robin不仅能够快速综合海量科学文献，还能够基于实验反馈持续优化假设，从而形成真正意义上的“AI科学家闭环”。

在干性AMD案例中，Robin提出了“增强RPE吞噬功能”的治疗策略，并成功发现ripasudil与KL001两个潜在治疗候选物。其中，ripasudil此前从未被提出用于干性AMD治疗，而KL001则代表一种全新的吞噬增强机制。

研究人员认为，Robin最大的价值在于其能够自动完成“组合式知识综合（combinatorial synthesis）”，即从多个彼此分散的科学领域中建立非显而易见的联系。这种能力尤其适用于药物再利用、材料科学以及复杂系统研究。

不过，研究人员也指出，目前Robin仍然存在一些局限。例如，系统尚不能自动生成精确实验操作协议；Finch仍依赖专家设计prompt；复杂多步骤生物信息学任务的稳定性也仍有待提高。

总体而言，Robin展示了一种全新的AI驱动科学研究范式。研究人员认为，未来随着基础模型能力提升，多智能体系统有望显著加速药物研发与科学发现进程，并重新定义人类开展科学研究的方式。