FDA-罕见病替代终点丨依托 AI 与新型非动物体外模型（NAM）构建罕见病替代终点的机制学证据

作者：我心悠扬的

依托 AI 与新型非动物体外模型（NAM）构建罕见病替代终点的机制学证据

CERSI/FDA 研讨会：罕见病药物研发新型替代终点开发，2026.5.18克里斯・芒加尔｜美国劳伦斯伯克利国家实验室｜Monarch 项目组

一、如何构建替代终点的机制证据链

逻辑链路：病因→作用机制→生物标志物（拟作为替代终点）→临床结

证据来源：NAM 体外模型数据 + 多维度真实临床数据

临床数据来源

患者 / 家属报告结局、用药医嘱、病程记录、出院小结、会诊记录、收费病历、家族史、生命体征波形、过敏史、产科 / 母体相关数据、影像学、病程单、生长曲线、既往病史、病理报告、检验文书、人口学信息、购药记录、问题清单、床位记录

二、罕见病研究现存痛点：数据高度碎片化

1. 临床数据零散
   患者个体数据分散于不同数据库，术语、编码标准不统一；病例登记库、全基因组关联研究（GWAS）、基因 - 药物数据库、变异数据库、疾病知识库相互割裂。
2. NAM 模型数据异质性极强
   NAM 包含细胞培养、器官芯片、3D 类器官、各类替代动物模型；各实验室实验方案、检测手段、命名规范完全不统一。
• 无法明确现有模型对应疾病的哪些病理环节；
• 不清楚疾病生物学与临床终点的覆盖缺口；
• 难以识别未被满足的研发需求；
• 缺少全部 NAM 资源的全景目录。

数据碎片化带来的监管阻碍

• 结果不确定性高：数据与方法不统一，降低 NAM 证据可信度；
• 关键知识空白：信息缺失，无法明确各类 NAM 的适用范围与局限性；
• 监管审批受限：难以横向比对、采信 NAM 数据用于药品审评决策，阻碍监管创新落地。

三、Dismech：Monarch 项目机制知识库

知识库核心特点

1. 整合多源结构化深度证据，依托 Monarch 知识图谱、Mondo 疾病本体搭建，叠加多套生物本体术语体系，由定制化人工智能代理构建；
2. 收录上千种疾病的病理生理因果关系图谱、成套机制佐证材料，形成可计算机解析的疾病机制假说；
3. 支持疾病嵌入分析、多维度检索。官网：https://dismech.monarchinitiative.org

四、NAMO 本体标准：规范化管理 NAM 模型数据

依托 NAMO 本体实现全品类 NAM 数据标准化，兼容 MIACA、MISpheroID、GIVReST 等现有行业规范，适配 AI 自动化解析数据。开源地址：https://github.com/monarch-initiative/namo/

NAM 模型层级分类（A）

1. 动物模型
2. 细胞类模型
• 共培养模型：多细胞共培养，模拟体内微环境
• 三维细胞培养：球状体、组织类器官
• 类器官：自组装 3D 培养，复刻脏器关键结构特征
• 二维单层细胞培养：传统平面贴壁细胞
• 永生化细胞系模型
3. 计算机模拟模型
• 纯硅基模型：无实体生物材料，全计算模拟生理过程
• 数字孪生：生物系统数字化复刻，用于实时预测

类器官标准化档案字段（B）

编号、名称、类型、研发机构、模拟脏器、细胞组成、参考文献、原型来源、复杂度、培养条件、分化方案、基质配比、尺寸、空间结构、3D 架构

实例：阿尔茨海默病脑类器官标准化录入（C）

编号：stanford_brain_org_001名称：阿尔茨海默病人脑类器官研发单位：斯坦福大学模拟器官：脑（UBERON:0000955）包含细胞：神经元、星形胶质细胞、少突胶质前体细胞；缺失小胶质细胞参考文献：2024 年文献模型匹配度：单细胞测序比对 ROSMAP 人群队列，分子相似度相关系数 0.78；重合表型：神经退行性病变、痴呆；细胞覆盖度 82.3%

五、以法布雷病为例演示机制图谱搭建

法布雷病基础病理

孟德尔遗传病（Mondo:0010526）、X 连锁溶酶体贮积病；GLA 基因突变→α- 半乳糖苷酶 A 活性缺失 / 下降，鞘糖脂（Gb3、Lyso-Gb3）在溶酶体内蓄积；同一生化损伤随脏器细胞类型不同，累及肾、心、血管、神经、眼、皮肤，分化出多样化临床表现。

Dismech 图谱收录板块

发病机制、病理、表型、基因分型、鉴别诊断、临床试验、候选药物、生物标志物、替代终点、NAM 体外模型数据

官网疾病页面：https://dismech.monarchinitiative.org/pages/disorders/Fabry_disease.html

六、FDA 获批替代终点汇总（机制 - 标志物 - 临床结局对应关系）

七、法布雷病：脏器分支病理与替代终点局限性

GLA 突变→α- 半乳糖苷酶 A 缺乏→GL-3 脂质蓄积→多脏器并行损伤（多条独立致病通路）

1. 肾毛细血管内皮
   ：GL-3 沉积→微血管损伤→肾衰（现有获批替代终点：肾脏活检 GL-3 清除率）；酶替代药物入血易抵达血管内皮，活检可有效监测。
2. 足细胞
   ：GL-3 沉积→肾小球损伤→蛋白尿；与内皮药理应答不同步。
3. 心肌细胞
   ：GL-3 蓄积→心肌肥厚、心律失常、心衰（患者首要致死原因）；现有肾脏替代终点无法反映心脏获益，二者为平行致病通路。文献（2024，PMID:38961737）证实：换药后肾脏、心脏病程可出现分化。
4. 背根神经节
   ：GL-3 蓄积→小纤维神经病变、剧痛；血 - 神经屏障阻碍酶药渗透。

结论：现有肾脏活检仅能验证局部通路获益，其余脏器需补充额外证据，iPSC 诱导心肌细胞模型可填补心脏证据缺口。

iPSC 心肌细胞模型支撑心脏机制证据（多项文献）

1. iPSC 心肌细胞可自发蓄积 GL-3，体外可验证底物清除类药物药效；
2. mRNA 药物可修复 GLA 缺陷、清除心肌脂质，有望成为心脏靶向备选方案；
3. 搭建高通量药物筛选平台，平行对比多款药物对心肌的作用；
4. 可在临床心肌病出现前检出早期电生理异常，作为心脏早期生物信号。

iPSC 模型应用逻辑

患者来源干细胞→分化多类原代细胞（心肌 / 足细胞 / 神经元）→各细胞携带原发 GLA 突变→分脏器评估药物组织穿透 & 脂质清除→依据机制筛选终点指标同一名患者、多脏器细胞、多款受试药物，一站式完成机制导向的终点筛选。

八、总结与致谢

1. 依托真实世界大数据 + NAM 体外模型，可用小样本临床研究完成替代终点机制论证；
2. Dismech 知识库与 NAMO 标准化体系实现多源异构数据整合，助力罕见病替代终点的监管证据构建。