引言

罕见病研究面临许多独特挑战。虽然全球约有2.6亿至4.5亿人受到罕见病影响，但由于患者数量少、疾病类型复杂、资金有限、生物活性数据分散以及缺乏合适的动物模型等原因，新药研发十分困难。

溶酶体贮积症（Lysosomal Storage Diseases, LSDs） 是一类由溶酶体酶缺陷导致的大分子物质异常堆积的遗传病，可影响神经系统、心血管系统、皮肤和骨骼等多个器官。虽然总体发病率约为每5000名新生儿中有1例，但单个疾病通常都属于罕见病。

目前仅有约16种LSD拥有针对性的治疗方法，包括：

• 酶替代疗法（ERT）
• 基因治疗
• 底物减少疗法（SRT）
• 分子伴侣疗法（Chaperone Therapy）

大多数LSD仍缺乏特异性治疗，只能进行对症支持治疗。近年来，基因治疗和酶替代疗法取得了重要进展，但仍存在成本高、组织分布受限、免疫反应等问题。相比之下，小分子药物具有口服给药、生产成本低、剂量可控以及潜在穿越血脑屏障等优势，因此越来越受到关注，并可能与基因治疗或酶替代疗法形成互补。

本研究关注的疾病是唾液酸贮积症（Sialidosis），一种超罕见的溶酶体贮积症。该病由 NEU1基因突变 引起。NEU1编码的蛋白为唾液酸酶-1（Sialidase-1），其主要功能是清除糖蛋白和糖脂上的唾液酸残基。当该酶活性降低或缺失时，含唾液酸的物质会在溶酶体内不断积累，导致细胞功能受损。根据病情严重程度，唾液酸贮积症分为：

Ⅰ型（较轻）

主要表现为：

• 视力下降
• 肌阵挛（肌肉不自主抽动）
• 共济失调
• 癫痫
• 轻度智力障碍

患者通常能够存活至成年，但症状会逐渐加重。

Ⅱ型（较重）

可在胎儿期、婴儿期或儿童早期发病，主要表现为：

• 肝脾肿大
• 骨骼发育异常
• 发育迟缓

疾病严重程度通常与NEU1突变类型以及残余酶活性水平相关。

近年来，多种治疗策略已在小鼠模型中进行探索，包括：

• 酶替代疗法（ERT）
• 基因治疗
• 分子伴侣疗法
• 唾液酸代谢调节剂

虽然部分方法在动物实验中取得积极效果，但尚无治疗方案成功进入临床应用。

与此同时，机器学习（Machine Learning） 正逐渐改变药物发现模式。通过整合公开数据库中的大量生物活性数据，可以快速筛选潜在候选药物，降低实验成本并提高研发效率。

因此，本研究结合：

1. 文献计量学分析（Bibliometric Analysis）
2. ChEMBL数据库生物活性数据挖掘
3. 机器学习建模（Assay Central）
4. 虚拟筛选（In Silico Screening）

建立了一套从文献知识到药物发现的研究流程，旨在寻找能够作用于**唾液酸酶-1（NEU1）**的新型化合物，为唾液酸贮积症的治疗开发潜在的小分子药物、分子伴侣或疾病调节剂。

• 该文2021年发表于ACS Omega

• IF（Impact Factor）≈ 4.3；JCR分区：Q2

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以下为大家简要地解读本文

1. LSDDD文献计量学工具构建

研究团队开发了 LSD Drug Discovery Database（LSDDD） 工具。该工具利用 PubMed 中的 MeSH 术语，建立：

罕见病 → 靶点 → 生物活性数据

之间的关联。与传统PubMed检索相比，LSDDD能够：

• 快速发现疾病相关靶点
• 可视化疾病-靶点关系网络
• 整合文献信息与药物活性数据
• 方便筛选潜在药物靶点

2. 建立机器学习模型

研究人员利用LSDDD工具，从ChEMBL数据库中提取了11个LSD相关靶点

其中：

• 10个具有IC50抑制数据
• 5个具有Ki结合数据

共建立15个机器学习模型

要求：

• 每个模型至少50个化合物
• 保证化学结构多样性

3. Sialidase-1模型建立

以唾液酸酶-1（Sialidase-1）为例：

训练集：57个化合物

来源：ChEMBL 25

模型性能：

活性阈值：IC50 ≤100 μM

ROC curve for the Assay Central for sialidase（机器学习模型ROC曲线）

4. 虚拟筛选

利用模型筛选：

FDA药物库

SuperDRUG2

包含4237种上市药物

此外还筛选：

• MedChem Express自噬库
• Collaborations Pharmaceuticals私有库

5. 候选药物筛选

最终选出3个化合物进行实验验证：

筛选标准：

• 高活性预测
• BBB穿透能力较好
• 低细胞毒性

6. 体外验证

采用Microscale Thermophoresis（MST）检测与Sialidase-1结合能力。

结果：

Sulfameter

Kd：

2.15 μM

Mexenone

Kd：

8.88 μM

Anethole Trithione

无明显结合

MST结合曲线

显示：

• Sulfameter结合曲线
• Mexenone结合曲线

测得：

• Sulfameter：Kd=2.15 μM
• Mexenone：Kd=8.88 μM

讨论 Discussion

1. 机器学习用于罕见病药物发现

作者认为，机器学习特别适合罕见病药物开发。

原因：实验数据少，研发成本高，可利用公开数据库知识

进行：虚拟筛选，药物重定位，新药发现

2. LSDDD的价值

研究共分析51种LSD，发现11个可建模靶点

说明：文献计量学工具能够帮助研究者

• 快速发现可用数据
• 整合分散信息
• 提高药物发现效率

3. 新发现

本研究首次发现

Sulfameter 原用途抗菌药

Mexenone 原用途防晒剂

二者此前均未报道能与Sialidase-1结合

因此可能成为

• 分子伴侣（Chaperone）
• 疾病修饰剂（Disease Modulator）

候选药物。

4. 局限性

作者指出数据集太小，仅57个训练化合物，导致化学空间有限，预测能力受限，这是很多罕见病研究共同问题。

5. 未来工作

（1）继续验证更多预测化合物

（2）反馈学习

把实验结果重新加入训练集，继续优化模型

（3）检测酶活性

不仅检测结合，还要检测是否提高NEU1酶活性

（4）患者细胞验证

特别是NEU1错义突变患者细胞，验证是否具有分子伴侣作用

编者按

在罕见病研究领域，最大的挑战往往不是缺乏科学问题，而是缺乏可被发现和利用的数据。大量研究成果、靶点信息、生物活性数据和药物开发证据散落于文献、数据库和不同研究机构之间，形成了典型的“信息孤岛”。在这样的背景下，文献计量学分析（Bibliometric Analysis）正在从传统的文献统计工具，逐渐演变为连接知识发现与药物研发的重要基础设施。

本研究最值得关注的地方，并不只是最终发现了两个能够结合Sialidase-1的新化合物，而是构建了一条从“文献知识”到“药物发现”的数据通路。研究团队通过文献计量学工具LSDDD，将PubMed中的疾病信息、MeSH靶点信息以及ChEMBL中的生物活性数据系统整合起来，实现了从“疾病—靶点—实验数据—候选化合物”的自动关联。这意味着研究者不再需要在海量文献和多个数据库之间反复检索，而能够快速定位可用于药物研发的数据资源。

对于罕见病而言，这种价值尤为突出。由于患者数量少、研究分散、商业关注度有限，很多罕见病并不存在成熟的药物发现平台。文献计量学分析能够帮助研究者快速识别研究热点、发现潜在治疗靶点、挖掘已有药物数据，并为后续机器学习建模和药物重定位提供基础数据支持。换句话说，它不仅是在“分析文献”，更是在重组知识、连接数据、发现机会。

从更广泛的意义上看，文献计量学正在经历从“描述研究现状”向“驱动科学发现”的转变。过去它回答的是“谁在研究什么”；而今天，它正在帮助研究者回答“下一步应该研究什么”。当文献计量学与人工智能、机器学习、生物数据库相结合时，其作用已经超越了传统情报分析，成为推动精准医学和罕见病药物研发的重要工具。对于数据稀缺、资源有限的罕见病领域而言，这种以知识整合为核心的新范式，或许正是缩短基础研究与临床转化之间距离的重要突破口。

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