Cell丨AI预测空间转录组:从病理切片中解锁乳腺癌生物标志物的分子空间图谱

解读丨eternallj

在空间组学与数字病理迅速交汇的背景下，如何在真实临床场景中低成本、可规模化地获取肿瘤微环境的分子空间信息，已经成为制约该领域走向转化应用的关键问题。尽管空间转录组（Spatial Transcriptomics, ST）技术能够在组织原位层面精细刻画细胞类型分布、基因表达异质性以及肿瘤—免疫相互作用，为理解肿瘤发生发展与治疗反应提供了前所未有的空间分辨率，但这一技术体系在现实应用中仍面临明显“落地鸿沟”：高昂的实验成本限制了其在大规模队列中的推广，严格的样本质量与制备流程提高了使用门槛，而复杂的数据生成与解析流程也使其难以嵌入常规病理体系之中。

正是在这背景下，由美国国家癌症研究所（NCI）、Cedars-Sinai医学中心以及韩国成均馆大学等多机构联合团队完成，并由Eytan Ruppin等人共同主导，于2026年5月发表于Cell的研究AI-predicted spatial transcriptomics unlocks breast cancer biomarkers from pathology，将问题推进到一个更深层次的思考：如果不依赖真实的空间转录组测序，是否仍然可以从最基础、最普及的临床病理数据中“反推出”空间分子图谱？

研究团队将目光投向临床病理工作中最标准化、最易获取的HE染色切片（Hematoxylin & Eosin staining）。这种长期用于形态学诊断的图像信息，过去主要服务于细胞结构与组织架构的人工判读，而在本研究中被重新定义为潜在的“空间分子信息载体”。通过引入人工智能与计算病理学模型，研究尝试建立从组织形态特征到基因表达空间分布的映射关系，从而在不进行真实ST测序的前提下，对肿瘤微环境的分子空间结构进行重建与推断。由此，空间转录组学不再完全依赖高成本测序平台，而可能在理论上被转化为一种可在常规病理体系中广泛部署的计算推断能力，推动空间组学从“高端科研技术”向“临床普惠工具”的潜在迁移。

研究首先指出，传统空间转录组技术虽然能够在组织原位解析基因表达分布，揭示肿瘤内部免疫细胞浸润、肿瘤细胞异质性以及血管生态位等关键结构，但其依赖新鲜组织、实验成本高、样本规模有限，使得大规模队列研究与临床转化受阻。而在临床实践中，HE病理切片几乎是所有肿瘤患者的标准检查方式，这为利用深度学习从图像反推分子信息提供了现实基础。基于这一逻辑，研究团队提出Path2Space模型，试图构建从组织形态到空间转录组表达的跨模态映射关系。

在方法学设计上，Path2Space的核心思路是利用已有的HE-空间转录组配对数据进行监督学习训练。研究首先基于10x Genomics Visium平台获取的乳腺癌样本，将每个空间转录组“spot”对应的HE图像区域切割为小块图像，并使用预训练的病理基础模型CTransPath提取视觉特征，再通过多层感知机模型（MLP）学习图像特征到超过14000个基因表达水平的映射关系。模型训练采用leave-one-patient-out交叉验证，以保证跨患者泛化能力，并通过多队列外部验证，包括HEST、HTAN及独立临床队列，系统评估模型稳定性。

在预测性能上，Path2Space在基因表达层面表现出显著的准确性。其在交叉验证中的基因表达相关性中位数达到0.38，在外部队列中仍保持稳定性能，并且在超过6000个基因上达到较高预测一致性。值得注意的是，该模型不仅能够预测高表达结构基因，还能较好捕捉与肿瘤进展相关的关键功能基因，例如ERBB2（HER2）、CHEK2及CDH1等。在与21种现有空间转录组预测方法的比较中，Path2Space在几乎所有评估指标上均取得领先，显示出其在跨平台泛化能力与表达重建精度上的优势。

更重要的是，这项研究不仅停留在基因表达预测层面，而是进一步推进到细胞类型组成与空间结构解析。通过将预测得到的空间转录组数据输入去卷积模型，研究成功重建了肿瘤微环境中癌细胞、淋巴细胞及基质细胞的空间分布，其结果与真实空间转录组数据高度一致。在病理专家标注的PanopTILs数据集中，该方法在免疫细胞识别方面达到接近真实ST数据的水平，甚至在部分细胞类型上优于传统基于图像直接识别的方法。这说明模型不仅学习了形态特征，还隐式捕捉到了与细胞功能状态相关的分子信息。

在临床应用层面，研究最具突破性的部分在于其对乳腺癌大队列的空间重建分析。研究团队将Path2Space应用于TCGA乳腺癌超过一千例样本，通过滑动窗口方式重建每个切片的“伪空间转录组”，并在此基础上进行无监督聚类分析，最终识别出具有稳定生物学特征的空间亚型（SpatioTypes）。这些空间亚型能够清晰区分肿瘤微环境的免疫活跃状态、增殖驱动状态以及免疫缺失状态，并且在生存分析中表现出显著差异，其中免疫缺失型患者预后最差，而免疫调控活跃型患者生存优势明显。

进一步的分析显示，这些空间结构特征不仅具有生物学解释力，还具有显著临床预测价值。在独立METABRIC队列中，该空间亚型体系依然能够稳定复现生存分层结果，证明其具有跨队列鲁棒性。这意味着，仅依赖常规HE病理切片，就有可能构建出接近空间组学层级的临床分型系统，从而为预后评估提供新的工具。

在治疗预测方面，该研究提出了一个重要概念——空间异质性指标SPAND，用于衡量HER2信号在肿瘤微环境中的空间分散程度。研究发现，相比传统单纯的HER2表达量，空间异质性能够更好预测曲妥珠单抗（trastuzumab）的治疗反应。在多个独立治疗队列中，高SPAND患者往往表现出更高的病理完全缓解率，这提示肿瘤内部HER2表达的空间混杂状态可能增强抗体依赖的免疫杀伤效应。这一发现将空间结构与靶向治疗反应直接联系起来，为精准治疗提供了新的解释框架。

从科学意义上来看，这项研究的价值不仅在于提出了一个高性能预测模型，更在于它重新定义了病理图像的功能边界。传统病理学主要依赖形态学观察，而Path2Space证明，HE图像中实际上蕴含着足以重建分子空间结构的信息。这意味着病理图像可以被视为一种“压缩后的空间组学数据”，通过深度学习有望被解码为高维分子表达图谱。

同时，该研究也为空间转录组技术的临床普及提供了一条现实路径。由于直接测序空间转录组仍然成本高昂，而HE切片在所有医院普遍存在，如果AI模型能够稳定实现空间信息重建，那么空间组学将从科研工具逐步转向临床辅助决策工具。这种转变可能类似于影像学从胶片到AI辅助诊断的演化过程。

综上所述，这项工作展示了人工智能在连接组织形态与分子机制方面的巨大潜力。Path2Space不仅提高了空间转录组数据的可及性，也为肿瘤异质性研究提供了新的分析框架。未来随着更高分辨率空间组学数据的出现，该方法有望进一步升级，并扩展至其他癌种甚至非肿瘤疾病，为精准医学提供更加细致的空间分子地图。