夜雨聆风2026年湖北高考化学第17题参考文献溯源
问题缘起
随着2026年湖北高考化学试题的流出，我对2026年湖北高考化学试题进行了重新整理，不少老师用了我重新整理的高考试题后，跟我反馈第17题的第（6）问Ⅰ的分子结构简式
可能有误，因为学科网流传的Ⅰ的分子结构简式中，酯基（—COOCH3）被转化为了羧基（—COOH）。根据第（6）问的题干信息，I是由H经过强碱环境转化为的Ⅰ，那么酯基（—COOCH3）在强碱条件下，发生水解后再酸化，酯基最终转变为羧基就显得更为合理。一开始，我也是这么认为，但有老师告诉我，这个强碱性，并未告知一定是氢氧化钠溶液，有可能是其他碱性物质，如醇钠等，所以将这个问题抛给了单晓海老师，单老师抛给我一张图，如图1所示。
图1 单晓海老师供图
从图中我们可以看出，该合成路线与2026年湖北高考化学试题第17题图的合成路线（图2）完全一致
图2 2026年湖北高考化学第17题合成路线
文献查询比对
显然，单老师提供的图1，源于参考文献，但来自于哪一篇文献呢？以我自己本人的实力，我肯定是无法专业查找到相关文献的。因为，我连这些物质的中文名称我都无法说出，更别说它们的英文名称了。
我不知道该如何着手查找，唯一能想到的就是将图1喂给了AI，初步认识了物质E（
），物质E的基本信息如下。
中文名称 | ((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇 |  |
英文名称 | ((2R,7aS)-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol | |
CAS | 2097518-76-6 |
根据搜索反馈的信息，我查找了一篇题为《Efficient and Scalable Diastereoselective Synthesis of ((2R,7aS)‑2-fluorotetrahydro‑1H‑pyrrolizin-7a(5H)‑yl)methanol Hydrochloride》的文章，作者赵如林等通过对Merck（默克公司）开发的合成物质E的六步合成法进行了优化。从文章中可以看出，Merck（默克公司）开发的合成物质E的六步合成法就是单老师发给我的图1原图，也是2026年湖北高考化学试题第17题图的合成路线，见图3。
图3 Merck合成((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇路线
从图3可以看出，物质7为高考试题中的C，故C的结构简式为
。但该路线中并没有试题涉及的路线b中的物质Ⅰ（
）。出题人告诉我们，路线b是优化了E的合成路线，而《Efficient and Scalable Diastereoselective Synthesis of ((2R,7aS)‑2-fluorotetrahydro‑1H‑pyrrolizin-7a(5H)‑yl)methanol Hydrochloride》就是优化前人的合成路线，从原试题提供的优化路线来看，路线b使用的原料是脯氨酸甲酯与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(
)发生开环反应，而该文章中并未使用到脯氨酸甲酯，而是使用L-脯氨酸苄酯与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应，如图4所示。
图4 L-脯氨酸苄酯与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应合成36c和36d
结合上述分析，我们可以看到，2026年湖北高考化学试题第17题主题干中的合成路线参考了文章《Efficient and Scalable Diastereoselective Synthesis of ((2R,7aS)‑2-fluorotetrahydro‑1H‑pyrrolizin-7a(5H)‑yl)methanol Hydrochloride》，确切来讲，该路线源于最先的Merck（默克公司）开发的路线。而第（6）问涉及的优化路线b与赵如林等在Merck（默克公司）路线上的优化方案即图4不同。这说明本题的参考文献除此之外还有其他相关文献。
结合AI，通过进一步的文献检索，发现一篇关于《一种((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇的制备方法》的专利，专利内容中涉及更贴近优化的路线b方案。
专利中提出了用物质Ⅲ(
)(即类似我们试题中的物质Ⅰ)通过氟化试剂氟化后再经还原得到物质Ⅵ(
)(即我们试题中的物质E），如图5。
图5 化合物Ⅲ合成化合物Ⅵ
其中R1为氢、1～8个C的烷基，优选甲基、乙基等。
提出了化合物Ⅲ可来源于以下几种，如图6：
图6 化合物Ⅲ的来源
从图6中可以看出Ⅲ-1即为我们试题中的物质Ⅰ。故从这个证据上分析，原试题物质Ⅰ为
是合理的。
专利中还申请了由物质Ⅱ合成Ⅲ的反应（如图7），以及物质Ⅱ的合成反应（如图8）
图7 物质Ⅱ合成Ⅲ的反应
图8 物质Ⅱ合成Ⅲ的反应
专利给出了物质Ⅱ的合成实例，与试题F→G同步，其中G与物质Ⅱ实为同一物质，如图9所示。
图9 物质Ⅱ的合成
原试题中，F→G的产率为90%，该专利给出的收率为85%，可能是出题者为了计算方便调整了数据，也可能是出题人参考的文献并非是该专利，引出这些证据，均只是为了说明试题中I的结构中应该应为酯基而非羧基，酯基的目的就是为保护羧基。
试题中，由G→I经历了H，即由Ⅱ→Ⅲ经历了H，要求写出H的分子结构简式。该步骤对应图10所示过程，但该专利中未介绍中间产物H是什么，与此同时，试题中指出G与等量的碱反应，而实例3和4中碱的用量均过量，当然过量碱与G也可等量反应，这说明是该专利很可能不是该试题第（6）问的直接参考文献，参考文献另有其他文章。
图10 G合成I的实例
但在文献《Efficient and Scalable Diastereoselective Synthesis of ((2R,7aS)‑2-fluorotetrahydro‑1H‑pyrrolizin-7a(5H)‑yl)methanol Hydrochloride》中有介绍类似G→I的反应机理，即如图6所示。在碱LiHMDS（双三甲基硅基氨基锂）作用下，35a 或 35b 去质子化后，通过稳定的螯合物38发生烯醇互变异构，形成36a，但也只能作为本试题的一种参考。
KRAS是人类肿瘤中突变频率最高的癌基因之一，90%的胰腺癌、40%的结肠癌、20%的肺癌中都存在这种基因突变，在众多靶点化合物中均含有物质E（
）的结构。这也是本题主题干提及的某类激酶抑制剂的合成中间体，呈现化学学科的学科本质价值、学科社会价值和学科育人价值。
结论与展望
以上论述只是为了弄清2026年湖北高考化学试题第17题第（6）问物质Ⅰ的结构简式中究竟是羧基还是酯基，结合当前寻找的证据看，为酯基更为合理。
值得进一步思考的是，H的分子结构简式又该如何合理推导呢？由G→H→I的反应路线又是基于哪些文献而设计呢？
致谢
本次文献溯源，源于单晓海老师提供的图1，为寻找文献打开了大门，按图索骥，找到了第一篇文献《Efficient and Scalable Diastereoselective Synthesis of ((2R,7aS)‑2-fluorotetrahydro‑1H‑pyrrolizin-7a(5H)‑yl)methanol Hydrochloride》。尽管该文章有DOI，但在sci-hub中无法下载，显示尚未录入，遂向我的好兄弟刘晓光博士求助该文献，才有了后续的工作。在此对单晓海老师和刘晓光博士表示中心的感谢。
参考文献
Zhao R , Hong Z , Wang B ,et al.Efficient and Scalable Diastereoselective Synthesis of ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol Hydrochloride[J].Organic Process Research & Development, 2025, 29(3): 704-715.DOI:10.1021/acs.oprd.4c00462.
上海皓元医药股份有限公司.一种((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇的制备方法: 202280101239.0[P].2025-06-17.
Roecker, A. J.; Egbertson, M.; Jones, K. L. G.; Gomez, R.;Kraus, R. L.; Li, Y.; Koser, A. J.; Urban, M. O.; Klein, R.; Clements, M.;Panigel, J.; Daley, C.; Wang, J.; Finger, E. N.; Majercak, J.; Santarelli, V.;Gregan, I.; Cato, M.; Filzen, T.; Jovanovska, A.; Wang, Y. H.; Wang, D.;Joyce, L. A.; Sherer, E. C.; Peng, X.; Wang, X.; Sun, H.; Coleman, P. J.;Houghton, A. K.; Layton, M. E. Discovery of selective, orallybioavailable, N-linked arylsulfonamide NaV1.7 inhibitors with pain efficacy in mice. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 2087−2093.
Masschelein K G R , Stevens C V , Dieltiens N ,et al.Exploiting the regioselectivity of pyroglutamate alkylations for the synthesis of 6-azabicyclo[3.2.1]octanes and 4-azabicyclo[3.3.0]octanes[J].Tetrahedron, 2007, 63(22):4712-4724.DOI:10.1016/j.tet.2007.03.084.
