新型泛癌基础AI模型COMPASS,可基于转录组精准预测免疫治疗疗效并解析耐药机制

近日，美国哈佛医学院与罗氏研究团队提出一个泛癌种基础模型COMPASS，旨在克服现有ICI疗效预测工具在泛癌通用性、可解释性和数据稀缺方面的局限。该模型基于概念瓶颈Transformer，通过44个免疫相关生物学概念解析基因表达，涵盖免疫细胞状态、肿瘤-微环境相互作用和信号通路等，并以超万例33种肿瘤样本完成训练。在不同癌种、ICI方案的多个临床队列中，COMPASS预测性能远超22种现有方法，预测准确率平均提升8.5%，AUPRC平均提升15.7%。此外，该模型具备良好泛化能力，可适配未参与微调的癌种与治疗方案，能实现患者分层并有效区分预后差异，模型判定为应答者的患者总生存期显著延长。同时其个性化应答图谱可挖掘应答或耐药相关程序，为免疫炎症型耐药患者识别出多个关键异常通路；既可精准预测免疫治疗效果，也能为后续转化研究与临床试验设计提供机制层面的研究方向。相关内容发表在Nature Medicine。

COMPASS是一种概念瓶颈模型，核心架构包含基因编码器、分层概念投影器、任务特异性分类器等3个模块。该模型基于文献筛选的132个基因特征，覆盖免疫状态、信号通路、基质程序及DNA损伤应答等多维肿瘤生物学信息；依托Transformer架构对15,672个蛋白编码基因进行编码，通过分层整合得到43个肿瘤免疫微环境（TIME）核心概念，叠加癌种特征后形成44维患者特异性特征空间。

通过在TCGA数据库10,184例泛癌样本上进行自监督对比学习预训练，COMPASS精准学习不同肿瘤的免疫微环境模式。此外，COMPASS具备优异泛化能力，可根据临床队列大小采用差异化参数微调策略，包括全参数微调（COMPASS-FFT）、部分微调（COMPASS-PFT）、线性探测（COMPASS-LFT）以及无微调（COMPASS-NFT），并支持零样本预测，适配多样化临床研究场景。

图1.COMPASS模型概要

研究团队纳入16个临床队列共1,133名患者，涵盖尿路上皮癌、黑色素瘤等7种实体瘤及多种ICI方案。通过留一队列交叉验证，将COMPASS与22种现有方法进行性能对比。结果显示，在所有队列规模和指标上，该模型预测性能均显著优于所有对比方法。其中，部分微调和线性探测模式取得最高的整体预测性能，较第二名模型准确率平均提升8.5%、AUPRC提升15.7%、MCC提升12.3%，且在不同规模队列中均保持稳健。

接下来，研究团队采用两种方案测试了COMPASS在单队列有限训练数据下的预测能力。在单队列内部验证中，模型整体平均性能最优，不同微调版本适配不同规模队列。中、大型队列COMPASS-PFT/LFT/FFT准确率最高；小型队列（样本量＜30）COMPASS-NFT模式可避免过拟合。在跨队列迁移实验中，COMPASS-LFT有效迁移次数最多，COMPASS-PFT次之，两者性能均显著超越PGM、Teff等现有模型。

研究团队从癌种、治疗方案、免疫检查点靶点等多维度验证了COMPASS的泛化能力。跨癌种预测中，该模型可识别未参与训练肿瘤的免疫治疗应答人群，保持较高预测精度，捕获通用抗肿瘤免疫特征。跨靶点、跨疗法实验证实，基于单药队列进行训练，模型也能预测其他单药或联合治疗方案疗效，提示存在共享的免疫机制。此外，面对测序平台、活检取材部位等技术层面的异质性，COMPASS-PFT预测结果稳定，而传统免疫特征模型易受技术偏差影响。

图2. 模型在不同生物情境下的泛化性能评估

针对新药早期临床试验样本稀缺的痛点，COMPASS采用多阶段微调（MSFT）策略：先完成泛癌无标注转录组预训练，再在泛 ICI 临床队列进行微调，最后使用目标药物小队列精调。在三款主流ICIs（阿替利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）的预测任务中，MSFT均优于单阶段微调方案和现有药物特异性模型。在肾透明细胞癌中，MSFT准确率达73.7%，显著高于仅使用药物特异性队列的单阶段微调和仅使用泛癌数据的微调；在肺腺癌小队列中，MSFT准确率达91%，而单阶段微调仅67%。该策略为缺乏大样本的特定药物或适应症场景提供了有效解决方案。

图3.使用单阶段和多阶段微调策略的药物特异性模型的开发与评估

研究团队系统表征了COMPASS学习的44个可解释TIME概念，并将该模型应用于IMvigor210晚期尿路上皮癌II期临床试验开展外部验证。结果显示，COMPASS预测的免疫治疗应答概率可有效区分患者生存结局，应答概率≥0.5人群的1年总生存率86%，概率＜0.5人群仅40%；其预测性能、校准匹配度、临床净获益均优于TMB、PD-L1 IHC评分和基于IHC的免疫表型。

进一步结合免疫表型与真实疗效划分四类患者，炎症型应答者和非炎症型无应答者、非炎症型应答者和炎症型无应答者。聚类分析显示，炎症型应答者均存在强促炎信号，仅在基因组稳定性、细胞增殖相关概念上存在亚群分化；非炎症型应答者仅存在中等促炎激活、无免疫抑制信号，多为免疫排斥型肿瘤。无应答人群异质性更强，最具临床价值的炎症型无应答者可进一步细分为包括内皮屏障、TGFβ通路活化、CD4细胞免疫抑制及B细胞缺陷等三类耐药亚型；非炎症无应答者也存在四类分子亚群。这表明COMPASS不仅能精准预测免疫治疗预后，还可在传统免疫分型基础上，进一步细分表型内部的应答与耐药分子亚型。

图4. COMPASS生存预测及肿瘤-免疫特征分析

COMPASS为每位患者生成个性化应答图谱，将基因表达与免疫概念连接起来，从基因表达、编码器表征、颗粒化免疫概念、整合TIME概念到最终应答概率，五级可追溯地展示预测链条。该图谱能够直观展示特定患者的基因激活如何经由生物学通路逐级传递至免疫概念，并最终影响预测决策。以四类典型患者为例：炎症型应答者呈现广泛的IFNγ和细胞毒性激活，免疫抑制信号微弱；荒漠型应答者基因组完整性概念高度激活、中等IFNγ激活，提示TMB相关机制；而炎症型无应答者呈现TGFβ信号与B细胞缺陷共激活；荒漠型无应答者则以免疫缺陷特征为主。

图5. 个性化应答图解释了个体ICI结局预测

综上所述，COMPASS作为首个面向免疫治疗疗效预测的泛癌种概念瓶颈基础模型，在跨癌种、跨治疗方案和跨靶点场景下均展现出优异的泛化性能，弥补了现有生物标志物和预测方法在通用性上的不足，同时输出可解释免疫概念图谱，兼顾预测性能与机制挖掘双重需求。该模型推动了基于多维度肿瘤免疫微环境功能状态的精准分层，为免疫新药研发、临床患者筛选提供了全新工具。