EXCEL研究于《Liver International》发表,为MASLD早期管理提供全面综合解决方案

国际多中心、随机双盲、安慰剂对照EXCEL研究，赋能多烯磷脂酰胆碱MASLD早期管理

在现代社会面临的诸多健康威胁中，代谢相关脂肪性肝病（MASLD/MAFLD）的全球流行态势日趋严峻。此外，MASLD并非单纯的肝脏疾病，还与肥胖、糖尿病、心血管疾病（CVD）等代谢性疾病互为因果，形成恶性循环^[1]，严重损害患者的生活质量^[2-5]。

近日，全球肝病领域权威期刊《Liver International》（影响因子5.1）发表了一项由德国、波兰、中国等多国学者共同完成的EXCEL研究^[6]，该研究为MASLD早期管理中的干预策略提供了高等级循证支持（图1）。本文特邀上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授对该研究结果进行解读，以飨读者。

EXCEL研究是一项设计严谨的国际多中心（在德国、波兰15个研究中心开展）、随机、双盲、安慰剂对照的4期临床试验。

研究纳入193例MASLD患者，入组患者伴有至少一项代谢合并症，如T2DM、高血脂或肥胖，该群体在真实世界MASLD患者中具有高度代表性。入组患者被按1:1的比例随机分配至干预组或对照组。干预组患者每日口服多烯磷脂酰胆碱（PPC）胶囊（说明书剂量），对照组则接受外观与剂量相匹配的安慰剂。所有患者在研究期间均同时接受标准治疗，即基于指南的生活方式干预，主要包括饮食调整（如低脂、适量碳水化合物、避免含果糖饮料和酒精）和增加体育锻炼。

在统计分析方面，研究采用重复测量混合模型作为主要分析方法，同时设置多重分析集（ITT、mITT、安全集）并进行敏感度分析，增强了结果的稳健性。此外，研究系统评估了生活质量、代谢指标、纤维化相关评分等多重临床相关终点，并预设了基于基线特征与合并用药的亚组分析，全面探索疗效的一致性。

研究过程中还对标准治疗的依从性进行监测，并完整记录不良事件，确保了内部有效性与安全性评价的可靠性。

总体而言，该研究在随机化、盲法执行、终点选择、样本量估算、统计分析策略及人群代表性等方面均体现出高质量临床试验的典型特征，为其结论提供了坚实的证据基础。

EXCEL研究采用目前全球范围内公认可为MASLD患者提供风险分层及个体化诊治策略提供重要依据的瞬时弹性成像技术（FibroScan），评估PPC治疗及停药随访期间肝脂肪变性及纤维化的变化。同时，基于FibroScan的肝脏硬度值（LSM）、受控衰减参数（CAP）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）计算FAST评分，其在识别脂肪性肝炎伴显著纤维化（NAS≥4且F≥2）方面具有优异的诊断效能（C-statistic达0.85）^[7]。在《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》^[8]中推荐可准确预测代谢相关脂肪性肝炎(MASH) 合并显著纤维化。

EXCEL研究结果显示，PPC在治疗3个月时较安慰剂组显著降低CAP（PPC组-21.4dB/m vs 安慰剂组 -5.3dB/m；p=0.0049）；并在主要终点观察的6个月时进一步显著下降（PPC组-24.6dB/m vs 安慰剂组 -9.8dB/m；p=0.0269）；在停药后3个月的随访期，仍能看到CAP值改善的持续性（PPC组-22.7dB/m vs 安慰剂组 -7.5dB/m；p=0.0234）。在PPC治疗组，有更高比例的患者在治疗3、6个月及停药后3个月从重度肝脏脂肪变性（S3）逆转至正常或轻度肝脏脂肪变性（S0和S1）（图1）。

在纤维化方面，EXCEL研究结果中LSM的分级转归也看到明显的治疗获益。观察3个月、6个月和9个月的随访期间，PPC组有更高比例的患者从肝硬化（F4）或进展期纤维化（F3）逆转为轻度纤维化（F1）（图2）。

此外，PPC治疗6个月肝纤维化FAST评分较基线的改变值显著优于安慰剂对照组（-0.08 vs -0.03；p=0.0437）（图3）。研究中还评估了肝纤维化指数FIB-4的改变，PPC组治疗6个月后较基线下降0.07，而安慰剂组较基线则升高0.06。尽管这一结果未表现出统计学上的显著差异，但其结果趋势与此前一项针对中国MASLD患者的真实世界研究RELIEF^[9]所获得的PPC抗纤维化临床证据相互印证。RELIEF研究显示，PPC单药治疗24周后，FIB-4指数较基线的降幅显著优于对照组（PPC组：−0.12±0.62，对照组：0.11±0.50，p=0.034），为PPC在肝纤维化领域的应用提供了探索方向。

图3 PPC治疗组6个月较基线的FAST评分变化显著优于安慰剂对照组

在EXCEL研究中，PPC联合标准治疗6个月可见糖化血红蛋白（HbA_1c）较安慰剂组的显著改善[最小二乘均值差（LSMD）=-0.55， p=0.0069]，且这一改善持续到停药后3个月，尽管未能达到统计学差异。EXCLE中PPC组和安慰剂组在基线均有一定比例患者联合了他汀类药物、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2-i）（两组基线匹配），亚组分析结果可以看到，联合这些药物后仍能较安慰剂组有明显的数值上的改善，证明PPC独立的肝脏保护及辅助代谢调节作用。

此外，疲劳是MASLD患者最常见的全身性症状之一，高达67.8%的MASLD患者受临床显著疲劳困扰^[10]。疲劳的发生机制复杂而多元，其严重程度往往与肝病的组织学严重程度不完全平行，这提示改善疲劳本身即是独立于肝脏病理获益之外的重要治疗目标^[11]。在EXCEL研究中，采用慢性肝病问卷（CLDQ‑MASLD）对患者的健康相关生活质量（HRQoL）进行了系统评估。结果显示：治疗6个月时，PPC组HRQoL总分较安慰剂组呈现改善趋势，该改善自治疗3个月即出现并持续至停药后3个月。在核心症状维度中，疲劳亚评分实现显著改善（LSMD=0.31，95%CI：0.04~0.58，p=0.0229）。整体症状评估（GOS量表）中，PPC组在疲劳、乏力方面亦呈现改善趋势。

EXCEL研究以随机、双盲、安慰剂对照的高质量设计，证实多烯磷脂酰胆碱胶囊联合标准生活方式干预，可在MASLD早期有效、持久的降低肝脏脂肪含量，弥补单纯生活方式干预依从性差、起效慢、对重度脂肪变效果有限的不足；同时显著改善患者疲劳症状、提升生活质量，解决MASLD患者易疲劳、整体状态差、临床缺乏有效干预手段的问题。研究还首次证实PPC可独立于减重辅助改善HbA_1c，为合并糖尿病、高血脂、肥胖的高危人群提供了兼顾肝脏与代谢的一体化干预方案。在纤维化方面，PPC显著改善FAST评分并推动纤维化分级向轻度逆转，与中国人群真实世界研究—RELIEF研究结果相互印证，填补了其在早期抗纤维化、延缓疾病进展方面的证据空白。整体安全性与安慰剂相当，适合长期使用。

综上，EXCEL研究为多烯磷脂酰胆碱胶囊在MASLD早期管理中的合理应用提供了更高等级的循证医学支持。

专家简介

范建高 教授

上海交通大学医学院附属新华医院

• 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、二级教授、博士生导师

• 上海新华医院脂肪肝多学科专病诊治中心 主任

• 中国医药生物技术协会慢病管理分会 主任委员

• 中国医师协会脂肪性肝病专家委员会 主任委员

• 海峡两岸医药卫生交流协会 常务理事

• 中国药师协会罕见病用药工作委员会 副主任委员

• 白求恩公益基金会肝胆专业委员会 副主任委员

• 中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组 名誉组长

• 《实用肝脏病杂志》 总编辑 ，Clin Mol Hepatol., World J Gastroenterol.，J Clin Transl Hepatol.等杂志副主编

• 2020年起入围 爱思维尔中国高被引学者、全球前2%科学家榜单

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