夜雨聆风
AI+CRO模式能否加速新药研发︱CRO药物研发
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1、专访腾迈医药何骑：AI是CRO的新机会，别掉队
2、AI CRO取代不了药明康德们
3、全景式展望AI+制药，CRO士气提振
4、AI浪潮下，CRO开启3.0时代
5、聚焦数字健康 | “数字化”席卷生物医药领域 “AI+CRO”模式能否加速行业变革？
一、专访腾迈医药何骑：AI是CRO的新机会，别掉队
（原创 王苏 智药局）
二、AI CRO取代不了药明康德们
（原创 智药局 智药局）
当AI应用于药物研发时，在临床前和临床领域出现的新型AI CRO公司开始挑战传统的CRO公司。
降本增效，提高研发决策，是业界对于这类新兴公司的期待，或许能够瓜分传统CRO市场。
业务需求下，一些领先的CRO公司也将人工智能自己的服务中，补充自己的研究能力。
CRO+AI与AI+CRO有何不同，AI制药公司们能够挑战药明康德们的霸主地位吗？
一、CRO对于AI的嗅觉
正如世界发生了什么，义乌都知道；CRO作为医药的产业的助推器，也对市场的变化捕捉得格外敏感。
过去对 mRNA、抗体疗法、自身免疫产品、疫苗、肿瘤学和其他各个领域的投资对研究外包服务创造了巨大的需求，这种水涨船高也体现在了CRO公司的财报和估值上。
无论是出于加快交付成果的角度，还是减少人工支出的角度，AI应用于药物研发对CRO而言都有巨大的吸引力。
具有全球化视野的药明康德也早就嗅到了新兴技术的发展，早在2018年中国AI药物研发还未兴起时，就陆续投资了包括英矽智能（彼时还未进入中国）、Verge Genomics、Insitro、薛定谔等国外头部公司。
自2018年到2021年，药明康德先后投资了7家AI赋能药物研发的公司，足以显示其对AI应用于药物研发的浓厚兴趣。
除此之外，药明康德还在自建AI团队，近年来开始招募算法和数据人才，包括药明康德hits事业部很早就开始将计算化学、CADD和深度学习等方法用于苗头化合物的开发。
国外的CRO公司也在积极布局这一领域。今年4月，查尔斯河联合Valo Health联合推出Logica，该解决方案利用AI将客户的生物学见解转化为临床前资产，并提供值得信赖的预测结果。
临床CRO巨头艾昆纬也在一直在投资人工智能，开发AI引擎帮助优化临床试验，加速患者招募和审批，以及数据管理和采集的改进。法国CRO企业NovAliX也引入了智化科技的AI辅助逆合成路线设计系统。
总体而言，传统CRO们主要通过风险投资、建立内部算法团队、采用外部AI技术、与AI制药公司进行合作等方式切入该领域。
在中国，除了药明康德外，美迪西可以说是AI应用于药物研发的积极响应者。
2021年，美迪西的前高级副总裁任峰选择加入AI初创英矽智能，帮助英矽智能在中国进入新的台阶，成为从CRO去往AI公司的先行者之一。
美迪西最新建设的美迪西普瑞中，除了小分子、生物药、PROTAC药物和小核酸类药物研发平台外，AI指导的药物设计与合成平台也处于规划中。
美迪西创始人陈春麟曾表示：CRO行业在新药研发质量、成本、速度等方面面临的挑战，而AI人工智能的入局不仅能缩短药物研发时间，还能提高新药的质量和效益，助力其更好地迎接挑战。
同样自去年以来，美迪西已经和多家AI制药企业达成合作，包括英矽智能、朗睿生物、英飞智药等，同时也是张江AI药物研发联盟的发起者和首批成员。目前美迪西正在发力CRO+AI，加速新药研发进程。
某AI技术服务商表示：“大家都是上下游技术的服务商，相互也不冲突，所以可以更大范围地满足客户的需求。”
不过合作的实际进展如何有待考量。
二、AI CRO会取代传统CRO吗？
一位接近美迪西的行业人士告诉智药局：“美迪西和AI制药企业的战略合作名头大于实际效用，具体可能不大会有实际产出。”
许多AI药物研发公司和CRO的合作仍然是客户关系，而战略合作的推进情况如何还得看双方的重视程度，以及客户的需求与认可。
一家身处头部CXO公司的人士称，他们和多家AI制药公司均有合作，这些合作与其他传统的药企或者是创新药企都没有本质区别，绝大多数仍然按照FFS和FTE的模式收费。
也就是说，对于自身有研发团队的AI公司而言，通常选择将传统制药部分的合成和生物测试外包出去，但分子结构和算法方案仍然出自AI公司。
英矽智能和药明康德的关系就是一个鲜明的例子，药明康德投资了英矽智能，但同时也作为乙方为英矽智能进行合成和测试的工作。
英矽智能首款AI设计的药物进入临床I期后，也和药明康德旗下的合全药业合作，由合全提供为管线产品原料药、制剂等开发工作以及新药申报等一系列服务。
药明康德的很多投资都是基于制药上游技术与未来客户养成，以及提早布局未来新锐公司，而此前投资的新公司也能转化为新客户。
抛开以自研管线为主的AIbiotech，能够对传统CRO公司产生威胁的是新锐的，具有前沿视野的AI CRO公司。
在AI技术发展的早期，由于技术发展和研发能力不够成熟，很多AI公司以技术服务商的角色为企业，例如输出软件和单项技术服务。
然而作为工具型企业难以主动掌握议价的能力并保障利益空间，且提供的价值验证受到质疑，也让企业选择将服务的链条拉长。
“如果你通过软件为客户做出各种预测，同时又通过实验去验证它，其实就相当于在做CRO了。”上述行业人士说道。
在国内SaaS服务的普遍付费意愿不强，难以走出一个中国薛定谔的情况下，从SaaS走到CRO是一个较为合理的商业落地方向。
AI CRO会对传统CRO进行降维打击吗？在业内人士看来，不同定位下的CRO+AI和AI+CRO是两回事。
对CRO+AI类公司来说，服务重点仍旧在传统的合同研发外包服务，AI作为一种工具帮助他们提高了工作效率。客户群的维护，以及制药链条中各环节的跑通等是他们的立足之本。
对AI＋CRO类公司而言，企业的定位是科技公司，核心在于其算法能力。后期提供的CRO实验服务，是为了AI预测的验证和落地，同时迭代自身AI模型，提高平台的核心能力。
在业内人士看来，如今AI公司大力聘请算法人才，建设规模化的自动化实验室，砸重金去提升智能化设备，如果按照传统小分子化药CRO模式去接单，在当下价格内卷的情况下难以产生正向的现金流。
能否基于以人工智能为特点的技术优势，为企业提供更多的价值获得超额收益的模式，是更多企业想要努力的方向。这也是为什么AI公司想要拿下国内外企业的大额合作。基于风险共担的研发模式下，企业看重的是算法平台带来的附加值，而不是具体进行了多少服务，这考验的仍然是企业核心研发能力。
同时公司要在服务深度和广度上做出选择，例如部分AI公司选择深耕某一项关键技术，例如结构解析、有机合成等，那么和CRO合作不失为一个好选择；而一些公司选择将AI能力从小分子迁移到其他领域，例如抗体、ADC药物等，也在抢占新兴领域的市场。
而当下医药寒冬，市场普遍信心不足的形势下，对AI制药公司也提出了新的挑战。
一家AI biotech就面临了投资人的灵魂拷问：“你们要不要考虑做CRO？”
似乎对于当下的中国市场，直接有盈利、有收入的CRO，好过于创新技术给予的期望价值。在Biotech长期烧钱的状态下，缺乏信心的投资人们更青睐有现金流入的稳稳的幸福。
当创新药开始“挤泡沫”，行业投融资减少，不少创新药企业艰难求生，市场出现萎缩，也会对“卖水人”造成影响，谁都难以独善其身。
可以预见的是，当下药物研发的多个环节对数据和AI都有显著的需求，而AI CRO还难以代替传统CRO服务，新技术的发展下，未来可能会慢慢融合，互惠共生。
三、全景式展望AI+制药，CRO士气提振
（原创 粽哥 药械洞见）
本文主要分析AI在药物研发领域的应用，涉及的上市公司包括：云南白药、复星医药、成都先导、华大基因、和元生物、药石科技、泓博医药、百诚医药、睿智医药、泰格医药、皓元医药
AI对药物研发同样具有颠覆性意义。
AI药物研发能缩短研发周期、节约资金成本、提高研发成功率。
据统计，传统药物研发，在临床前阶段需要4-5年，而基于AI和生物计算的新药研发管线平均只需要1-2年。而且，AI可以将新药研发的成功率从10%提高到14%。
之前就有新闻轮番报道，AI药物研发公司Insilico Medicine的AI制药只用了18个月、200万美元的经费，就走完了从疾病假设到临床前候选药物的过程，比传统药物研发要快上1-2年的时间。
另外，还有报道说利用Insilico公司的人工智能药物发现平台Pharma，在30天内开发出了肝细胞癌（HCC）的潜在治疗药物，而且只合成了7种成分，并在第二轮人工智能驱动的化合物生成中，发现了一个更有效的靶向分子。
这样一看，AI搭上药物研发，简直就是“逆天”的存在。
此前，AI在药物研发的应用只是停留在临床一期，被称为“死亡之谷”。
除了老牌AI制药公司以外，近年来大批AI制药初创企业相继成立，使得AI应用成熟度越来越高，2023-2024年将跨越“死亡之谷”到达临床二期，并且预计2026年就会出现首个上市的AI驱动药物。
从布局情况看，国内外都有不同类型的企业角逐AI制药市场，大体分为三类：大型药企（包括传统药企和CRO企业）、AI制药初创企业、互联网头部企业。
传统药企：
布局AI药物研发“雷声大”的传统药企，当属云南白药、复星医药。
2022年7月，云南白药宣布联手华为开展人工智能药物研发全面合作，包括但不限于大小分子设计、相关病症、数据库开发等。双方可谓是强强联合，一个有钱，一个有技术，华为当属后者。
华为在云计算、人工智能等方面经验丰富，目前也在积极布局AI在生物医药领域的应用，包括算力、制药的相关分子筛选模型和CMC模型等。
另外，擅长资本运作的复星医药，当然也不会错过风口，将向AI制药公司英矽智能提供股权投资。
2022年1月，复星医药与英矽智能达成战略合作，双方将针对四个指定靶点以人工智能驱动药物研发，并共同开发合作英矽智能的QPCTL项目。其中，高达1300万美元的首付款，刷新了中国AI制药合作交易首付款记录。
CRO企业：
3月25日，人民日报就刊发了《人工智能产业化应用加速》，里面提到华为云盘古药物分子大模型可以实现针对小分子药物全流程的人工智能辅助药物设计。有关实验验证结果表明，其模型的成药性预测准确率比传统方式高20%，进而提升研发效率，让先导药的研发周期从数年缩短至一个月，同时降低70%的研发成本。
这一消息，引发了A股的AI制药概念股连续几日“暴动”：由成都先导带头，华大基因、和元生物、药石科技、泓博医药、百诚医药、睿智医药、泰格医药、皓元医药、普瑞眼科跟涨。其中，成都先导自2023年3月以来股价累计涨幅超过60%。
先撇开CRO企业的业绩、股价表现不说，仅从人工智能模型的应用上，CRO企业长期成长价值值得一看。
例如，成都先导通过在DEL筛选数据上有效运用人工智能技术，成功为DEL筛选的靶点找到非DEL覆盖空间的新化合物系列，其中DEL为对小分子化学物DNA编码的数据库。
来源：成都先导2021年财报
药石科技在2021年财报中提到：利用内部和文献数据初步搭建了基于多维数据和底层结构信息的人工智能药物发现技术平台。
2022年11月才刚上市不到半年的泓博医药，在招股书里提到应用人工智能进行新药设计（AIDD技术平台）的内容，也在2023年2月8日的投资者关系活动记录表中提到AI技术应用的相关内容。
来源：泓博医药招股书
来源：泓博医药招股书
来源：泓博医药招股书
来源：泓博医药2023年2月8日投资者关系活动记录表
AI制药初创企业：
海外的就不说了，说说国内的AI制药初创企业，包括燧坤智能（红杉、斯道资本等A轮投了1.5亿元）、英飞智药（融资走过了A轮）、晶泰科技、剂泰医药、望石智慧、冰洲石生物等。
四、AI浪潮下，CRO开启3.0时代
（原创 智药局 智药局）
三、CRO+AI?
五、CRO持续整合
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2018年，阿斯利康与剑桥大学合作资助突破性研究； -
2019 年，葛兰素史克与加州大学建立为期 5 年的合作伙伴关系，旨在建立最先进的 CRISPR 技术实验室，即基因组学研究实验室 (LGR)； -
2019，勃林格殷格翰扩大了与邓迪大学 (Dundee University) 的 PROTAC 药物合作伙伴关系，LEO Pharma与加拿大维多利亚大学 (University of Victoria ) 启动了一项开放式创新计划，与紫外线研究人员和学生共享传统上保密和专有的研究数据，以推进临床相关研究等等。
生物技术初创公司和小型制药公司开始严重影响整个医疗创新领域，尤其是CRO行业。
小型制药公司发现的新分子实体（NME）数量增加了103%，在过去5年中占所有新处方药批准的 63%。
这些公司与大型制药公司建立研究合作伙伴关系，以进一步推进其创新，或提供专业的研究专业知识、服务和工具。
大型制药商当下的战略也是扩大与小型公司的外部研发合作伙伴关系，或者完全收购它们——2019年是制药行业并购活动的“热门”一年。
虽然收购小型创新公司是大型制药公司长期以来的策略，但由于先进技术和创新市场的日益多样化，以及大型CRO和制药行业新入局者对生物技术并购的竞争兴趣日益浓厚，并购的前景将升温，例如科技巨头谷歌、腾讯、亚马逊等。
五、聚焦数字健康 | “数字化”席卷生物医药领域 “AI+CRO”模式能否加速行业变革？
（21经济网）
“在中国药物临床开发领域面临激烈竞争和挑战的同时，CRO企业逐渐重视在数字领域的建设。”
“随着生物医药企业临床试验的先进化，更多企业希望在不同节点中取得创新，这需要在临床试验设计和数据统计管理中采用创新手段，同时，在临床试验中，药企也面临海量电子数据的管理问题，这些都为数据CRO企业的发展提供机遇。”近日，生物统计学CRO公司思特尔副总裁兼亚太区总经理杨静萍在接受21世纪经济报道记者采访时表示。
《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》（以下简称《报告》）显示，我国药物临床试验总数在2021年呈现大幅上升趋势，在强劲需求激励下，中国CRO市场也迎来高速发展期。但同时，我国新药临床试验领域仍面临多种问题和挑战，如同质化较为明显、实施效率较低、复杂性持续增加等。
在中国药物临床开发领域面临激烈竞争和挑战的同时，CRO企业逐渐重视在数字领域的建设。对此，杨静萍认为，企业逐渐意识到数据可以提供临床执行中相关信息的预测，从而规避风险，少走弯路。
据了解，为提高临床试验的执行效率，思特尔提出在临床试验中应用适应性设计(Adaptive Design) ，即允许在临床试验过程中进行调整的设计，以缩短其整体设计和执行程序，目前该设计已得到FDA和EMA（欧洲药品管理局）的认可；CDE（国家药监局药审中心）对适应性设计表示浓厚兴趣，仍在进一步沟通中。
诸多挑战
关于我国药物临床试验领域的发展现状，《报告》中数据显示，2021年中国药物临床试验登记数量首次突破3000项，共登记临床试验3358项，2020年和2021年年度登记总量分别较上一年度增加9.1%和29.1%。在强劲需求激励下，中国CRO市场也迎来高速发展期。相关研究数据预估，2025年中国CRO行业市场规模将达1500亿元。
杨静萍表示，中国创新药企业研发投入特续增长，CRO行业发展迅猛，通过创新催化药物开发的需求迫切，这也是思特尔选择全面布局中国市场的原因之一。
但在市场发展充满发展机遇的同时，中国药物开发领域依然面临挑战，杨静萍指出，挑战主要体现在四个方面，首先，是同质化竞争问题愈加激烈，需要寻找新的突破点；其次，是临床试验复杂性持续增加，如按传统方法设计并验证临床试验，其时间周期会相对较长；此外，面对创新产品竞争激烈的肿瘤赛道，还需找到接下来更具商业吸引力的领域，例如中枢神经学领域；最后，是出海和全球化发展需求的增长，许多药企在布局国内市场的同时，也希望在中美双报中取得进展。
《报告》中对近三年新药临床试验的趋势特点进行总结，其中指出，首先，新药临床试验数量增长显著，但同质化仍较为明显。新药临床试验占比在近三年亦呈现逐年增长趋势，2021年已超过60%。但在2019~2021年，化学药和生物制品的临床试验均以抗肿瘤药物为主，历年占比均超过30%和40%，其中，2021年化学药抗肿瘤药物试验数量为抗感染药物试验数量的5.3倍。
其次，中药临床试验数量少，实施效率有待提高。《报告》介绍，2019~2021年，中药临床试验占比低，均不足总体的4%，且中药品种的临床适应症亦相对集中。2021年登记数据显示，近九成临床试验启动受试者招募超过1年，临床试验启动耗时较长。
此外，特殊人群药物临床试验需加以重视。《报告》中指出，2021年仅在老年人群中开展的临床试验共 3 项，仅占总体的0.1%；仅在儿童人群中开展的临床试验占总体的 2.9%。同时，从近三年临床试验数据分析，针对《第一批罕见病目录》收载疾病的国内临床试验仍较少。
最后，临床试验地域分布不均衡现象较为突出。《报告》中介绍，综合分析2019~2021年数据显示，临床试验组长单位最多的前5个省份始终为北京市、上海市、广东省、江苏省和湖南省，总计均超过历年总体的一半以上。结合临床试验启动效率分析，临床试验组长单位较多的省、区、市，其临床试验的启动耗时较长，而个别作为组长单位较少的省份，其临床试验的启动效率则更高。
在中国药物临床开发领域面临激烈竞争和挑战的同时，CRO行业也逐渐重视数字领域的建设，例如，深势科技于2022年10月发布一站式药研计算设计平台Hermite；CRO巨头查尔斯河与Valo Health于2022年4月联合推出LogicaTM，一款由人工智能驱动的药物解决方案。对此，杨静萍认为，企业逐渐意识到数据可以提供临床执行中相关信息的预测，从而规避风险，少走弯路。“因此，我们不仅向药企提供软件和模拟方法服务，在竞争的同时，我们也会与其他CRO企业进行合作，提供该软件、统计工具和咨询服务。”
能否破局？
值得注意的是，思特尔（Cytel）进入中国市场时间并不长，正在将包括East ，East Bayes 和Solara在内的软件组合的统计和预测软件解决方案引入中国市场，提供包括战略咨询与试验设计、数据管理与生物统计、真实世界证据（RWE）、真实世界数据（RWD）和药物经济学与结果研究（HEOR）、数据监查委员会（DMC）等服务；同时也在与其他 CRO 企业建立合作，提供集中式生物识别服务、数据监查委员会（DMC）服务、真实世界证据（RWE）和药物经济学与结果研究（HEOR）。
与传统统计软件供应商不同的是，虽然两位创始人Cyrus Mehta和Nitin Patel是麻省理工学院和哈佛大学的统计学家和研究人员，但思特尔35年前成立之初就同步切入生物医药领域，提供数据统计服务，以简化临床试验的数据统计流程，提高临床试验执行精准性和数据可靠性。
“随着生物医药企业临床试验的发展逐渐先进，更多药企希望在不同节点中取得创新，例如想要做到First-in-Class或Best-in-Class，需要在临床试验设计和数据统计管理方面采用创新方法。同时，生物医药企业在临床试验中也面临海量电子数据，如何更好地、系统化地对数据进行管理，这些都为数据CRO企业的发展提供机遇。” 杨静萍向21世纪经济报道记者介绍称。
在思特尔的生物统计学CRO服务中，适应性设计是其在临床试验中的主要倡导理念。据梅斯医学介绍，FDA（美国食品药品监督管理局）于2010年颁布了《药物和生物制品临床试验适应性设计》指导原则草案，随着该方法的发展，FDA于2018年更新了该草案。杨静萍表示，FDA的指导原则得到众多国外医药企业的参考，作为临床设计定位之一。
杨静萍指出，在药物研发过程中，其时间周期越长，耗费成本量则越高，因此，缩短整体研发周期十分重要。而在传统设计中，在临床前研究取得一些科学数据后，才能执行第一阶段试验设计，而后进行分析和数据导入，再计划第二阶段试验，临床试验需要按次序一步步进行。
但适应性试验设计是指任何允许在临床试验过程中进行调整的设计。适应性试验可以根据中期数据，不断修改试验设计，并同步作出决策。在研究的每一阶段，都会分析数据并决定继续或停止试验，在第一阶段规划临床设计时，也将其导入第二阶段，从而缩短整体临床试验设计和执行程序，提高试验成功率，除I期和II期临床之外，也可以在II、III期临床中达到该效果。
杨静萍举例称，思特尔在2006-2007年曾协助一家顶级国际药企进行了成功的设计。在传统设计中，一个创新药在设计方面可能需要大概7年的时间，而且是在有足够入组患者的情况下；而通过模拟预测，如使用适应性设计可以缩短至5.5年，最后思特尔在执行这个项目的时候，发现可以把整个周期缩短到六年，包括上市申请在内。
思特尔与偏向做转化临床前的药理药效CRO立迪生物合作也是很好的例证。
立迪生物一个特色是应用PDX(患者原代肿瘤组织来源的肿瘤移植模型patient-derived xenograft model)小鼠模型为患者提供个性化医疗方案，利用PDX模型筛选药物，可以将结果作为治疗适应性的评估，得出更加适宜的用药方案，针对患者有更强的特异性，也可以提高治疗的成功率。同时，也减少了病人使用多种药物对身体造成的伤害。
由于 PDX 建模周期长且成功率低，类器官无法进行系统性给药等因素，极大地限制了其在临床肿瘤个性化治疗领域中的应用。立迪生物董事长兼CEO闻丹忆博士向21世纪经济报道记者介绍称，立迪生物在临床试验执行中，就有思特尔临床创新性的试验设计应用帮助解决相关问题。
“双方针对难治肿瘤进行创新药研发，首先，要找出某一肿瘤尚未满足的医疗需求；再需找到治疗其适应症的针对性药物；在执行联和临床前，从立迪生物的mini PDX技术着手，在病人体内取得肿瘤样本，再将其植入试验小鼠体内，使其产生作用，后再将药物注射至老鼠身上，在7天内检测效果。在此过程中，立迪生物在判定一项适应症后，物色有意愿的PI（主要研究者），而我们在与PI沟通时，按临床设计估算样本量，并在设计方面预估一个时间点，使统计手段与试验技术相结合。”闻丹忆介绍称。
不过，在适应性设计中，临床试验程序可能出现合并，而监管者对此是否接受，杨静萍介绍，如采用适应性设计，FDA具有相关指南可以参考，企业在与FDA中期沟通时，与其探讨设计思路，并告知临床前数据及临床设计方案，再经过一系列答疑，取得FDA的许可。
“适应性设计已得到FDA和EMA的认可，而在国内，CDE对适应性设计领域也有浓厚兴趣，但其在进行深层了解时仍面临一定障碍。接下来，我们希望与CDE及其他业界同行多进行沟通，推广适应性设计。” 杨静萍坦言。
end
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