AI从头设计GPCR靶向蛋白,已成立公司,用AI重塑GPCR药物研发

尽管 GPCR 在药物研发领域有着如此显著的地位，但由于 GPCR 属于跨膜整合蛋白且构象动态变化，设计能够精确开启或关闭 GPCR 的蛋白质，一直充满挑战。

2026 年 5 月 21 日，诺贝尔化学奖得主、蛋白质设计先驱 David Baker 教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：De novo design of miniproteins targeting GPCRs 的研究论文。

该研究利用 AI 从头设计以及一种高通量“受体分流”显微镜筛选技术，生成具有高亲和力、强效性和选择性的 GPCR 结合的微型蛋白。该研究设计了可激活瘙痒和疼痛相关 GPCR 的微型蛋白激动剂，以及可抑制癌症、糖尿病和肥胖等代谢性疾病及偏头痛相关 GPCR 受体的微型蛋白拮抗剂。这些 AI 从头设计的微型蛋白的冷冻电镜结构与设计模型高度一致。其中一种 AI 从头设计的 CXCR4 拮抗剂——dCX1_001，在小鼠体内的动员造血干细胞和祖细胞效果与临床药物相当，且不良反应更少。

该研究表明，AI 从头设计的微型蛋白能够以高亲和力、高活性和高选择性靶向激活或阻断 GPCR。该研究证明了 AI 驱动的蛋白从头设计能够应对 GPCR 成药难题，为治疗癌症、代谢疾病、慢性疼痛及偏头痛等一系列顽疾，铺平了一条全新的高速公路。

David Baker 教授表示，蛋白质设计将我们对蛋白质折叠机制的理解反过来应用——借助 AI 计算，设想一种能以特定方式靶向结合目标蛋白的新型蛋白质。这项研究展示了我们如何针对不同的 GPCR 实现这一目标，并利用其动态运动特性来激活或抑制这些 GPCR。

AI “无中生有”

要把一个从未在自然界存在过的蛋白质，设计得刚好能激活或阻断一个特定的 GPCR，无异于大海捞针。为了搞定这个“硬骨头”，研究团队祭出了三板斧：

1、“钥匙坯”引导扩散，普通的 AI 生成往往是从零开始画一张完整的图。但面对深埋细胞膜的 GPCR 口袋，研究团队先生成一段 5 个氨基酸的“核心钥匙坯”，让它先精准卡进受体的最深角落，然后再以此为锚点，生成一把完整的蛋白质“钥匙”。

2、借力打力，除了从头生成，研究团队还从 AlphaFold2 预测的海量蛋白质结构中，提取出那些自带“凸起”或“弯折”的自然支架。这些现成的结构经过序列重新设计，完美避开了传统人工设计容易过于死板的弊端。

3、细胞内筛选，设计出大量把“钥匙”后，怎么快速找出哪把真正能开锁？研究团队开发了一种巧妙的“受体分流”（Receptor Diversion）显微筛选技术。简单来说，他们在人类细胞中，让设计的蛋白带上一个“滞留标签”，使其在细胞内转运时与靶点 GPCR 相遇。如果两者强力结合，就会改变 GPCR 的正常转运轨迹（即发生“分流”），从而通过高分辨率显微镜锁定那些亲和力极高的候选蛋白。

从激动剂到拮抗剂

靠着这套强大的“设计+筛选”组合拳，研究团队针对一系列极具临床价值的 GPCR，成功设计出功能各异的微型蛋白（Miniprotein）：

1、从头设计激动剂，针对瘙痒和疼痛相关的 MRGPRX1 受体，AI 从头设计的微型蛋白不仅能完美激活它，效力甚至能与人体内源性配体媲美。更重要的是，经过进一步优化，这些微型蛋白展现出极高的受体选择性，不会“误伤”其他受体，这为开发新型镇痛止痒药物带来了曙光。针对疼痛和焦虑相关的 NK1R 受体，AI 从头设计出了一系列纳摩尔级的微型蛋白激动剂。

2、从头设计拮抗剂，对于与癌症转移、病毒感染相关的 CXCR4 和 CCR5 受体，AI 从头设计的拮抗型微型蛋白能以纳摩尔甚至皮摩尔级别的极高亲和力结合，阻断下游信号通路。对于与癌症、疼痛、神经精神疾病及生殖相关的 OXTR 受体，AI 从头设计出了高亲和力的微型蛋白拮抗剂。在代谢疾病领域，针对胰高血糖素受体（GCGR）、GLP-1 受体（GLP-1R）和 GIP 受体（GIPR）等，研究团队同样设计出了大量高活性、高选择性的拮抗型微型蛋白。对于偏头痛黄金靶点 CGRPR，以及调控钙磷代谢的 PTH1R，AI 同样交出了一份完美的答卷，设计出具有强大拮抗效果的微型蛋白。

完美“无缝衔接”

这些 AI 从头设计的微型蛋白真的能和其对应受体严丝合缝吗？为了验证这一点，研究团队利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，解析了其中 5 种设计的微型蛋白与对应 GPCR 结合的原子级分辨率结构。

结果令人惊叹：AI 从头设计的模型与真实的电镜结构几乎完全重合！ 无论是微型蛋白的整体折叠结构，还是它们与受体结合的每一个关键氨基酸侧链，都如同图纸上规划得那般精准。这种原子级别的准确性，标志着我们在理解和操控生命大分子方面，已经达到了前所未有的精度。

活体内的实力派表现

为了验证这些 AI 从头设计蛋白的真实治疗潜力，研究团队选择了设计的 CXCR4 拮抗剂——dCX1_001，进行了小鼠体内实验。

在“造血干细胞/祖细胞动员”这一关键测试中，这款 AI 从头设计的微型蛋白，展现出了与已进入临床试验的CXCR4 特异性拮抗剂 AMD3100 旗鼓相当的效果。更令人振奋的是，在达到同等疗效的同时，AI 从头设计的蛋白表现出了更少的不良反应。

这无疑是一个强烈的信号：这些由 AI 从头设计出来的微型蛋白，不仅是结构上的杰作，更具备成为下一代药物的巨大潜能。

值得一提的是，该论文中描述的方法已在 Skape Bio 公司得到应用，该公司起源于 David Baker 实验室，致力于 AI 从头设计靶向 GPCR 的蛋白质，用于代谢、炎症和神经系统疾病的治疗。论文共同通讯作者、Skape Bio 联合创始人 Christoffer Norn 博士表示，这项研究为 GPCR 配体的全计算设计提供了一条路线图。目前该公司正推进自己的数条治疗管线，并与制药企业合作以拓展基于蛋白质的 GPCR 药物发现的应用范围。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10656-8