凡德他尼(Vandetanib)用药说明

原研药

1. 正式获批适应症

· 2011年美国FDA批准：用于治疗不可切除的局部晚期或转移性、症状性或进展性甲状腺髓样癌。

· 被美国、欧盟监管机构认定为甲状腺髓样癌孤儿药。

2. RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）：指南推荐，FDA未获批

· 美国NCCN指南将凡德他尼列为2B级推荐，用于RET重排的复发/转移性非小细胞肺癌，但迄今为止FDA尚未批准该适应症。自塞普替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）获批后，NCCN已将这两种高选择性RET抑制剂列为优先推荐方案，凡德他尼的推荐地位已相应下调。

· 指南推荐的核心临床证据：

· 韩国研究：针对经至少二线化疗、RET重排的复发/转移性NSCLC患者，凡德他尼300mg/日治疗，中位总生存期11.6个月，中位无进展生存期4.5个月，疾病控制率65%。

· 日本研究：针对RET重排的NSCLC患者，凡德他尼治疗后疾病控制率90%，客观缓解率47%，37%的患者肿瘤缩小≥50%；中位无进展生存期4.7个月，中位总生存期11.1个月。

1. 成人常规剂量（甲状腺髓样癌）

推荐剂量为300mg，每日1次口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

2. 特殊人群剂量调整

· 肾功能不全患者：起始剂量减至200mg，每日1次（适用于中度至重度肾损害患者）。

· 肝功能不全患者：不推荐用于中度和重度肝损害患者，安全性与疗效尚未确立。

· 老年患者（≥65岁）：临床研究未纳入足够数量的老年受试者，无法确定其反应与年轻患者是否存在差异。

· 儿童患者：儿科人群的安全性和疗效尚未确定，不推荐常规使用。

（一）给药说明

1. 服药不受食物影响，可空腹或随餐服用。

2. 漏服处理：

· 若距离下次给药超过12小时，可尽快补服漏服的剂量。

· 若距离下次给药不足12小时，则跳过漏服的剂量，按原计划服用下一次剂量。

· 不可单次服用双倍剂量。

3. 片剂不可压碎、不可咀嚼。如需分散服用，将整片加入2盎司水中搅拌约10分钟（无法完全溶解），分散后立即吞服；杯底残留物再加4盎司水混匀后服下。

4. 分散后的药液可通过鼻胃管或胃造口管给药。

5. 仅可用清水分散片剂，禁止使用其他液体。

（二）贮藏要求

1. 片剂密封保存在20℃~25℃室温下，允许在15℃~30℃范围内短期波动。

2. 片剂不可压碎存放。

1. 300mg剂量下常见不良反应

（1）所有等级（发生率≥8%）

· 消化系统：腹泻/结肠炎（57%）、恶心（33%）、腹痛（21%）、呕吐（15%）、消化不良（11%）、口干（9%）

· 皮肤及皮下组织：皮疹（53%）、痤疮样皮炎/痤疮（35%）、皮肤干燥（15%）、光敏反应（13%）、瘙痒（11%）、指甲异常（9%）、脱发（8%）

· 心血管系统：高血压/高血压危象/急进性高血压（33%）、QT间期延长（14%）

· 眼部：角膜异常（13%）、视力模糊（9%）

· 神经系统：头痛（26%）、味觉障碍（8%）、抑郁症（10%）

· 全身反应：疲劳（24%）、上呼吸道感染（23%）、食欲下降（21%）

· 泌尿系统：蛋白尿（10%）

· 内分泌系统：甲状腺功能减退（6%）

· 肌肉骨骼：肌肉痉挛（6%）

· 实验室异常：低钙血症（57%）、丙氨酸氨基转移酶升高（51%）、低血糖（24%）、肌酐升高（16%）、低镁血症（7%）

· 血液系统：中性粒细胞减少（10%）、血小板减少（9%）

（2）3~4级重度不良反应

· 消化系统：腹泻/结肠炎（11%）、腹痛（3%）、恶心（1%）、呕吐（1%）

· 皮肤及皮下组织：皮疹（5%）、光敏反应（2%）、痤疮样皮炎/痤疮（1%）、瘙痒（1%）

· 心血管系统：高血压/高血压危象/急进性高血压（9%）、QT间期延长（8%）

· 神经系统：头痛（1%）、抑郁症（2%）

· 全身反应：疲劳（6%）、食欲下降（4%）

· 代谢异常：低钙血症（6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（2%）、低镁血症（<1%）

· 血液系统：中性粒细胞减少（<1%）

2. 导致永久停药的不良反应（发生率≥0.9%）

· 全身反应：乏力（1.7%）、疲劳（0.9%）

· 免疫系统：发热（0.9%）

· 皮肤及皮下组织：皮疹（1.7%）

· 消化系统：腹泻（0.9%）

· 代谢异常：肌酐升高（0.9%）

3. 上市后报告/严重不良反应

· 心血管：动脉（含主动脉）动脉瘤、夹层与破裂；QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、心力衰竭（0.9%）

· 皮肤：中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征

· 呼吸系统：间质性肺炎

· 神经系统：缺血性脑血管事件（1.3%）、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）

· 内分泌：甲状腺功能减退

· 消化系统：胰腺炎（0.4%）

· 其他：胚胎-胎儿毒性、出血

⚠️ FDA黑框警告

1. QT间期延长风险：凡德他尼可延长QT间期，治疗中曾发生尖端扭转型室性心动过速和猝死。

2. 禁用人群：禁止用于先天性长QT综合征、低钙血症、低钾血症、低镁血症患者。

3. 监测要求：给药前必须纠正低钙、低钾、低镁血症；治疗期间定期监测电解质与心电图。

4. 合并用药限制：避免联用已知可延长QT间期的药物。

禁忌

禁用于先天性长QT间期综合征患者。

1. CYP3A4诱导剂（需避免联用）

凡德他尼是CYP3A4的底物。与强CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草）联用时，凡德他尼的血药浓度会显著降低约40%，应避免联合使用。

2. CYP3A4抑制剂

与强CYP3A4抑制剂伊曲康唑联用时，未发现有临床意义的药代动力学相互作用。

3. 其他

· 与多西他赛联用时，无药代动力学相互作用。

· 与5-HT3拮抗剂恩丹西酮联用时，对凡德他尼药代动力学影响较小，但可产生约10ms的额外QTc延长效应，不推荐联用。

1. 作用机制

· 抑制肿瘤细胞诱导的血管生成、降低肿瘤血管通透性，在动物模型中可抑制肿瘤生长与转移。

· 抑制EGFR、VEGFR、RET等多靶点酪氨酸激酶的磷酸化激活，阻断下游肿瘤增殖、血管生成信号通路。

· 其活性代谢产物N-去甲基凡德他尼，对VEGFR（KDR、Flt-1）和EGFR的抑制活性与母体药物相当。

2. 药代动力学

· 吸收：口服吸收缓慢，给药后4~10小时（中位6小时）达血药峰浓度；多次给药后体内蓄积约8倍，约3个月达稳态血药浓度；食物不影响吸收。

· 分布：体外蛋白结合率约90%；结直肠癌患者稳态下血浆蛋白结合率约94%，主要与白蛋白、α1-酸性糖蛋白结合。

· 代谢：主要经CYP3A4代谢生成N-去甲基凡德他尼，经FMO1/FMO3代谢生成凡德他尼-N-氧化物；葡萄糖醛酸结合物为次要代谢产物。

· 排泄：经粪便排泄约44%，经尿液排泄约25%，总回收率约69%；血浆半衰期约19天，排泄缓慢，停药后药物仍会在体内存留较长时间。

3. 药物过量处理

（1）严密监测QT间期延长情况。

（2）因药物半衰期长达19天，过量反应不会快速缓解，需持续监测与对症处理。

1. 心脏风险：若出现晕厥、头晕、心悸，立即联系医护人员；治疗期间需定期复查心电图与电解质。

2. 皮肤反应：出现皮疹、皮肤水疱/脱皮及时就医；服药期间及停药后至少4~6个月，光敏性可能持续存在，需严格做好防晒（防晒霜、防护衣物）。

3. 肺部异常：出现呼吸困难、持续咳嗽、发热加重，立即就医，警惕间质性肺病。

4. 腹泻管理：出现严重腹泻及时告知医生，避免脱水与电解质紊乱。

5. 神经系统预警：出现癫痫发作、剧烈头痛、视力模糊、意识模糊、认知障碍，立即就医，警惕可逆性后部白质脑病。

6. 手术告知：凡德他尼可能影响伤口愈合，任何外科手术前需告知主治医生正在用药。

7. 生殖与避孕：育龄期女性治疗期间及末次给药后4个月内需有效避孕；若怀孕或疑似怀孕，立即告知医生。

8. 哺乳：治疗期间及末次给药后至少4个月内禁止哺乳。

9. 用药规范：不可压碎、咀嚼片剂；严格按医嘱服药，不可自行增减剂量。

10. 避免圣约翰草：治疗期间及停药后2个月内不应服用圣约翰草（贯叶连翘），因其为强CYP3A4诱导剂，可显著降低凡德他尼疗效。

文献参考：

1. 官方药品说明书

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/022409s017lbl.pdf

2. 临床指南

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf

3. （RET重排NSCLC）

- 韩国多中心Ⅱ期研究：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169500213003447

- 日本多中心Ⅱ期研究：

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2013.52.7043