夜雨聆风进化用了几十亿年时间来修改蛋白质：替换几个氨基酸、插入一段、删掉一截，在反复试错中造出了今天地球上所有生命所需的分子机器。但人类至今做不了这件事。现有的蛋白质设计工具基本只能做点突变，一旦改动超过几十个位点，搜索空间就大到无法计算，插入和删除就更难了。缺失变长变短的能力，就像装修房子却不准增加或拆除房间。
Raygun 的做法是把每条蛋白质的 ESM-2 语言模型嵌入分成 50 个等宽区块，每块内取平均。利用中心极限定理，这些均值自然趋近一个多元高斯分布，一条蛋白于是变成了 50×1280=64,000 维的固定长度表示，不管原来多大。生成新蛋白时，从这个分布中采样、指定目标长度、加一点噪声，解码器一步就能吐出候选序列，单次生成耗时 0.3 秒（A100 GPU），比扩散模型方法快约 100 倍。
研究人员用 Raygun 压缩了荧光蛋白，得到的微型版本比 FPbase 数据库中 96% 的荧光蛋白都短，常用的 TurboID 生物素连接酶也被成功瘦身。反向操作同样可行：EGF 生长因子被扩展后，部分变体与 EGFR 受体的结合亲和力超过了野生型。在 β-半乳糖苷酶（1,024 氨基酸）和 mTOR（2,549 氨基酸）这种超大蛋白上，砍掉超过 500 个残基仍能维持 TM-score 约 0.7，三维结构大体完好。Raygun 用约 8 万条 UniRef50 蛋白做了自监督训练，模型总共 7.01 亿参数，训练目标要求同时在嵌入空间和序列空间保持重建精度，还要在不同输出长度之间保持表示稳定。
气候变暖会不会让疟疾在非洲更泛滥？这个问题从 1990 年代争论到现在。一方说升温会让疟蚊和疟原虫向高海拔地区扩张，另一方反驳说过去几十年的升温与疟疾下降趋势根本对不上，所谓"气候驱动的疟疾爆发"不过是公共卫生失败的遮羞布。两边都有数据，但谁也拿不出一个把气候变化的贡献单独剥离出来的因果分析。
该研究借用了气候科学中"检测与归因"框架，也就是用来判断极端天气事件在多大程度上由人类排放造成的那套方法，把它搬到了传染病领域。数据覆盖了 1900 到 2016 年撒哈拉以南非洲的 50,425 次疟疾流行率调查，汇总为 9,875 个行政区的月度均值。气候数据来自 CRU 观测数据集和 10 个 CMIP6 全球气候模型，同时跑了"有温室气体排放"和"无温室气体排放"两组模拟做对比。
升温确实让东非和南部非洲的疟疾增加了，但在西非却减少了差不多同等数量的病例。西非本来就太热，再升温反而超出了疟原虫和蚊子的最适温度范围（约 25°C，低于 16°C 或高于 34°C 传播基本归零）。全非洲净效果是每千名儿童增加 1 例（95% 置信区间 -4 到 6），整体影响几乎为零。
在高排放情景下，西非和中非（目前疟疾负担最重的地区）反而可能因过热而加速消除疟疾，到本世纪末每千名儿童减少 20 例。但海拔超过 1,000 米的东非地区和南部非洲会成为新的风险区。如果把全球升温幅度从 3°C 压到 2°C 以内，这些高风险地区到 2100 年可以避免每千名儿童约 5 例的额外病例。
说起脑内血管，多数人想到的是"管道"：动脉把血送进来，毛细血管负责交换，静脉把血流出去。但过去十年，单细胞测序研究不断揭示血管细胞的类型远不止几种。内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞，每种都分好几个亚型，基因表达沿着动静脉轴渐次变化。问题在于，单细胞测序把组织拆散了，谁也不知道这些细胞在真实的三维脑组织中是怎么排列的，不同研究用的细胞分群标准也各不一样，一个统一的"人脑血管细胞地图"一直缺位。
研究团队整合了来自 39 位无脑血管疾病捐献者的 5 个单细胞/单核 RNA 测序数据集，在统一框架下定义了 16 种血管细胞亚型，覆盖 5 个主要血管细胞大类。其中内皮细胞细分为动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和静脉 5 段（共 60,373 个转录组），周细胞 2 种（48,209 个转录组），平滑肌细胞 3 种（42,536 个转录组），成纤维细胞 5 种（12,612 个转录组），外加 1 种血管周围巨噬细胞（3,843 个转录组），总计 167,573 个血管细胞，背景还有 314,535 个脑实质细胞作为参照。
研究团队接着设计了一个 300 基因的探针面板，用 10x Genomics Xenium 平台对人颞中回皮层（6 位捐献者）和海马体（7 位捐献者）做了亚细胞分辨率的空间转录组测序。他们在皮层中捕获了 1,155,946 个细胞（含 101,929 个血管细胞），在海马体中捕获了 373,794 个细胞（含 52,739 个血管细胞），最终将 15 种血管细胞亚型全部定位到了各自的解剖位置上。血管细胞并非随机分布，而是按动静脉轴组织成固定的"血管细胞群落"：特定组合的内皮、周细胞、平滑肌和成纤维细胞亚型聚在一起，形成功能上协调的微小单元。
团队还用 GWAS 数据把神经系统疾病的遗传风险映射到特定血管细胞类型上，发现不同疾病对应不同的血管细胞亚型，同一药物对不同动静脉段细胞的效应也可能完全不同。
人类 X 染色体上聚集了异常高密度的 LINE-1（L1）逆转座子，也就是所谓的"跳跃基因"。这些序列能在基因组里复制粘贴自己，偶尔造成致病突变。为什么 L1 偏偏偏爱 X 染色体？教科书里流传最广的解释是：L1 可能参与 X 染色体失活（XCI），X 染色体因为功能需要而主动招募了它们。但因果方向有没有可能是反过来的？
Barreda 等人在 PA-1 人胚胎癌细胞系中构建了带标记的工程化 L1 元件，用长读长 DNA 测序追踪每一次新插入的精确位置。PA-1 细胞系有一条 X 染色体已经克隆化地失活了，这让研究者可以把活性 X（Xa）和非活性 X（Xi）分开分析。
L1 强烈偏好插入 Xi，但这并不是因为 Xi 上有什么特殊序列在吸引 L1，而是因为 Xi 在 S 期复制得特别晚。事实上，所有晚复制的基因组区域（包括常染色体上的某些区段）都更容易被 L1 插入。X 染色体之所以 L1 富集，是因为 XCI 让其中一条 X 整体变成了晚复制区域，而非常染色体那样只有局部片段是晚复制的。也就是说，不是 L1 帮助了 X 失活，而是 X 失活让 X 染色体成了 L1 的"着陆跑道"。一个直接的推论是：XX 女性的 Xi 上如果积累了新的 L1 插入突变，她的 XY 儿子继承了那条 X 之后，这些突变就可能表达出来，意味着 XCI 实际上提高了 X 连锁 L1 致病突变在代际间的传播速率。
依托泊苷是小细胞肺癌的一线化疗药，替尼泊苷用于治疗白血病和部分脑瘤。这两种药都在 WHO 基本药物清单上，但它们的供应链有一个脆弱的起点：一种叫桃儿七的濒危植物。药厂需要从这种植物的根茎中提取鬼臼毒素前体，再经过多步化学修饰才能得到成品。桃儿七生长缓慢、人工种植困难、野生资源日益枯竭。
Shen 等人选择用酿酒酵母替代桃儿七。鬼臼毒素型芳基四氢萘木脂素的生物合成涉及多步氧化、环化和糖基化反应，在酵母中重建整条通路需要精确导入来自不同植物物种的 45 个异源酶，并进行超过 60 处基因组编辑来优化代谢流。团队首先鉴定出了此前未知的关键糖基转移酶，随后将完整的生物合成路线在酵母中搭建完成，最终产物是去甲基表鬼臼毒素-4-O-葡萄糖苷。从这个前体出发，只需要一步化学转化就能拿到依托泊苷或替尼泊苷，而传统工艺需要从桃儿七提取物出发经过多步化学合成。这是目前工程化程度最高的药用天然产物酵母合成途径之一，对两种 WHO 基本药物来说，这条路线意味着供应链不再受制于一种濒危植物的产量波动。
