2026年10月的EASD年會上，發生了戲劇性的一幕。

一邊是瑞典的SMARTEST研究：早期患者一線使用達格列淨或二甲雙胍，約4年後主要終點沒有差異。另一邊是同一週發布的ADA/EASD 2026共識：主張從確診起就考慮使用SGLT2i或GLP-1類藥物。

由於共識完稿之時並未納入SMARTEST研究，這就造成了兩個問題：第一，如果共識納入這個研究，會不會改變共識對於藥物推薦的立場？第二，SMARTEST本來是為了補齊早期糖尿病治療證據缺口，奔著SGLT2i徹底打敗二甲雙胍去的，結果卻拿了個陰性結果，這代表二甲雙胍又行了嗎？

進入正題之前，先把故事來龍去脈交代清楚。

背景：二甲雙胍一線之爭走到了哪一步

爭議從何而來：證據不對稱

二甲雙胍以前能坐穩一線，靠的是降糖可靠、安全、體重中性、價格便宜，以及1998年發表的UKPDS 34：在新診斷的超重患者中，它降低了心梗和全因死亡。但這項研究的二甲雙胍組只有342人，按今天的標準相當單薄。

2008年，羅格列酮的心血管安全性爭議之後，FDA要求新降糖藥必須完成心血管結局試驗（CVOT）。這項原本用來排查風險的要求，意外催生了一批陽性結果：從2015年的EMPA-REG OUTCOME、2016年的LEADER開始，SGLT2i和GLP-1RA陸續被證明能降低高危患者的心血管事件、心衰住院和腎病進展。

問題在於，這些試驗中大多數受試者的背景治療本來就是二甲雙胍。它們證明的是「在二甲雙胍基礎上加用有獲益」，而不是「應該取代二甲雙胍」。二甲雙胍早已仿製，沒有企業願意花大筆經費給它補做一個現代CVOT；新藥證據越積越硬，老藥證據停在上世紀，這種不對稱本身就由誰出錢做試驗決定。

有了​證據，指南一路向新藥傾斜

2019年的ESC指南最激進，把SGLT2i和GLP-1RA直接列為高心血管風險初治患者的一線選擇，引發心內科和內分泌科的分歧。2022年ADA/EASD共識採取折中：二甲雙胍不再是唯一一線，心腎高危患者不論是否使用二甲雙胍，都應使用新藥。

SMARTEST：第一個頭對頭的答案

真正能回答「初治患者先用誰」的，是一個以硬終點為主要終點的一線頭對頭隨機對照試驗。SMARTEST正是想要做成這樣的試驗（注意：只是想要，嚴格來說也不算做成，至少終點選擇上不純粹，混入了微血管併發症，而微血管併發症本身就沒有有效藥物），由瑞典烏普薩拉大學發起，2019年開始入組。

同一週​發佈的共識：從確診起就用新藥

ADA/EASD 2026共識在會議最後一天發布，主張更早、甚至從確診起使用SGLT2i和/或GLP-1類藥物，二甲雙胍不再是必經的第一步。但共識正文也承認，新藥「不依賴二甲雙胍」的證據來自沒有隨機化保護的亞組分析；在低風險人群中，相對風險下降雖然一致，絕對獲益卻有限。

戲劇的點就是，共識的文獻檢索截至2025年底，SMARTEST並未被納入。

該怎麼看待SMARTEST研究結果？

SMARTEST結果一出，兩派各取所需，各種營銷公眾號打著解讀的名義實則大力宣傳己方觀點。很少有人願意真正從科學角度來分析事實。

首先，早期低風險患者本來就很少發生硬終點事件，對於event driven的研究來說，在這個階段任何降糖藥恐怕都難以做出差異。但糖尿病是從無併發症走向有併發症的過程，新藥已被CVOT證實獲益，而今年6月發表的DPP研究21年隨訪結果，二甲雙胍未能顯著降低多病共存的風險，讓本就不會再花錢做CVOT的二甲雙胍徹底失去了最後能證明自己的機會。二甲雙胍在糖尿病防治中徹底出局，這波輸得很徹底。等患者進入併發症階段，新藥的獲益就會體現，所以理論上只要延長隨訪，差異遲早會出現。

但在規範化的治療體系下，這種延長隨訪的方案幾乎不可能被實踐。原因在於：

一、二甲雙胍組不會永遠只用二甲雙胍

延長隨訪比的不是「有新藥」和「沒新藥」，而是兩種用藥時機。

SMARTEST是一個在瑞典基層醫療中開展、靠國家登記庫採集終點的實用性試驗。患者隨機分組後就回到日常診療，由自己的醫生按常規管理。

這意味著，二甲雙胍組的患者一旦出現心衰、慢性腎病或動脈粥樣硬化性心血管病，醫生會按指南給他們加上SGLT2i或GLP-1RA。新藥在併發症階段降低硬終點的獲益，兩組都拿得到。

所以隨訪再久，比較的始終是：確診時就開始用，還是出現指徵時再加。

二、差異只可能來自兩處

既然兩組在併發症階段都會用上新藥，「確診即用」能多出來的獲益，只能來自以下兩個地方。

第一，提前用藥能不能推遲併發症的出現。這是疾病修飾效應，已有一些信號：DECLARE的事後分析顯示，即使在KDIGO低風險人群中，達格列凈也減緩了腎功能下降。如果這種作用真實存在，長期隨訪可能會看到慢性腎病發生得更晚。

但SGLT2i對心衰和腎臟的獲益，主要是起效很快的血流動力學效應。在DAPA-HF、EMPEROR-Reduced等試驗中，事件曲線在用藥後數週內就已分開。這類獲益本就是對合併心腎併發症的才明顯，對於無合併症的人群作用自然不會那麼明顯。

第二，從併發症出現到加上新藥的空窗期。併發症出現後要先被發現，再被處理，中間有延遲。這段時間裡，二甲雙胍組沒有得到新藥保護，確診即用組則有。

這也是為什麼ADA/EASD 2026共識主張「從確診起用」，理由之一正是早期風險常被低估、腎病篩查率偏低。這本質上是醫療體系層面的論證：用早用藥去對沖治療惰性，而不是一定需要證明早用在生物學上更優，能證明當然更好。

三、瑞典恰好是最難看出差異的地方

空窗期越短，兩種策略的差別就越小，而瑞典的空窗期很可能是全世界最短的之一。

瑞典有國家糖尿病登記庫（NDR），基層對腎病、眼底和足部的篩查相當系統。瑞典本地的評論指出，SMARTEST患者的背景治療充分、危險因素控制積極，這反而讓藥物之間的差異更難顯現。試驗中死亡和MACE的發生率也低於預期。

換句話說，在一個能及時發現併發症、及時加上新藥的體系裡，「確診即用」的優勢最難體現。下面用示意圖的方式，比較兩種醫療體系下、兩組患者使用新藥的比例隨時間的變化。

兩條曲線之間的面積，就是「確診即用」組多出來的新藥暴露。篩查積極的體系裡，二甲雙胍組很快就會補上新藥；治療惰性高的體系裡，這塊面積要大得多。

四、時間越長，兩組越像

隨訪越久，事件數確實會增加，但兩組的用藥也會越來越接近。

病情進展後，二甲雙胍組加用SGLT2i的人會越來越多，達格列凈組加用二甲雙胍的人也會越來越多。意向治療（ITT）分析最終比較的，只是「先用誰那幾年」的差別。事件數上去了，組間對比却被稀釋了。

樣本量也是現實問題。SMARTEST原計劃入組4300人，按844個事件、90%把握度檢出HR 0.8設計，實際只有2072人進入隨機治療。兩種活性藥物頭對頭比較，預期20%的差距本來就偏樂觀。

圖4｜不同效應量下檢出差異所需的事件數

但倘若只做10%的差距預期，所需事件數將會翻4.5倍達到3786件。即便更大規模的試驗證實了10%左右的相對獲益，在低風險人群中換算成的絕對獲益也很有限。也就是說10%的獲益差距就算做出陽性結果，在臨床上可能沒什麼意義。

關鍵是延長隨訪的前提是兩組必須始終保持治療方案不變。但很顯然在一個倫理健全的地方那是不可能被允許的。

五、真正該做的試驗

如果「確診即用」的價值主要來自對沖治療惰性，就應該到治療惰性最高的地方去驗證它。

比如中國不少基層醫療機構的情況和瑞典正好相反：併發症篩查不系統，加藥常常滯後，患者隨訪也不連續。在這種環境裡，空窗期很長，「確診即用」有可能顯示出瑞典看不到的硬終點差異。這是一個假說，需要試驗來回答。

更能回答問題的設計，是在這類醫療環境中做整群隨機的實用性試驗：

• 隨機單位： 社區衛生服務中心或基層醫療機構，而不是個體患者。
• 對比策略： 「確診即用SGLT2i或GLP-1類」對比「按指徵再加」，兩組都按當地常規進行篩查和管理。
• 主要終點： 聚焦新藥起效最明確的心衰住院和腎臟複合終點，而不是被視網膜病變等微血管病變稀釋的寬泛複合終點。
• 必須記錄： 兩組併發症的發現時間和加藥時間，這正是要測量的空窗期。

這樣的試驗，比在瑞典延長SMARTEST的隨訪，更能回答「早用到底值不值」。

最後

SMARTEST回答的問題，比很多人以為的更窄。

它告訴我們：在背景治療良好、風險較低的早期2型糖尿病患者中，先用達格列凈而不是二甲雙胍，約4年內沒有大的複合終點獲益。

它不是用來回答新藥好不好，這個問題在高危人群中早有答案。更沒有說二甲雙胍與新藥等效，一個以優效性檢驗設計研究的陰性結果被說成是等效，那是統計學沒入門。更談不上說二甲雙胍仍然可以保留一線地位，畢竟研究結果是用誰都可以，而一線意味著必須先用你，這話可以自己多品品。

它真正觸及的是另一個問題：新藥該在什麼時候用、在什麼樣的醫療體系裡用。

「從確診起就用」的價值，更多取決於一個體系能不能及時發現併發症，而不只是藥物本身。

最後的最後，糖尿病治療早已告別了什麼一線二線的說法，individualized medication才是最科學的提法。