Nature子刊 | 碱基编辑器(ABE)体内应用的重大突破:ZSD小鼠模型的肝脏病理与代谢稳态重塑

1. 研究背景：从“对症治疗”到“对因修正”

ZSD 是一种由于过氧化物酶体生物合成缺陷导致的常染色体隐性遗传病。其中，PEX1 基因的 p.G843D 突变（c.2528G>A）占据了约30%的等位基因突变频率。

• 病理机制： 该突变导致 PEX1 蛋白功能受损，进而引发过氧化物酶体无法组装，造成极长链脂肪酸（VLCFAs）和胆汁酸中间体的毒性堆积，最终导致严重的肝病和神经退行性病变。

• 现有局限： 目前的治疗手段（如胆酸补充）仅能缓解部分症状，无法修复根本的基因缺陷。

研究策略： 研究团队开发了针对该突变位点的 ABE 策略，旨在将错误的 A•T 碱基对直接修正为正确的 G•C 碱基对，从而恢复 PEX1 蛋白功能。

图 1：腺嘌呤碱基编辑策略校正培养的患者成纤维细胞中 PEX1-p.G843D 突变及杂合小鼠中 Pex1-p.G844D 突变的效果评估

2.核心数据：AAV 与 LNP 双平台验证

研究团队构建了携带人源化突变位点的小鼠模型（Pex1-p.G844D），并采用了两种主流的体内递送系统进行对比验证。

2.1 AAV9 递送平台（新生鼠与成年鼠）

通过静脉注射 AAV9 载体编码的 ABE8e-V106W（一种高保真变体），研究取得了令人瞩目的成效：

• 编辑效率： 在新生鼠（P1）和4周龄成年鼠中，肝脏的批量编辑效率（Bulk Editing）最高达到 60%。值得注意的是，即使在4周龄（相当于人类儿童期，此时肝脏病变已确立）给药，依然能实现高效的等位基因修正。

• 功能恢复：蛋白水平： 治疗组小鼠肝脏中过氧化物酶体膜蛋白 ABCD3 的表达量恢复至野生型水平，证明过氧化物酶体生物合成被重启。

  代谢指标： 毒性代谢产物（如 C27-胆汁酸中间体、植烷酸、极长链脂肪酸）在血液和肝脏中的浓度显著下降，恢复至正常范围。

• 病理学： 肝脏脂肪变性、炎症和纤维化等组织病理学特征得到显著逆转，小鼠的生长曲线恢复正常。

• 安全性： 使用 ABE8e-V106W 变体有效降低了脱靶编辑（Off-target）和RNA脱靶效应。全基因组分析显示，其脱靶风险极低。

2.2 LNP 递送平台（非病毒递送）

为了探索更可控、可重复给药的临床路径，研究团队还使用了脂质纳米颗粒（LNP）递送 ABE8e-V106W 的 mRNA。

• 结果： 在4周龄小鼠中，LNP 递送实现了 27% 的肝脏编辑效率。

• 意义： 虽然效率略低于 AAV，但 LNP 展现出良好的耐受性，且由于 mRNA 的瞬时表达特性，进一步降低了长期脱靶风险。这为基因编辑疗法的临床应用提供了“病毒与非病毒”的双重选择。

图 2：AAV9-ABE8e-V106W 治疗可挽救 Pex1^G844D/G844D 新生小鼠的生长发育、过氧化物酶体功能及肝脂肪变性

3.技术亮点与行业启示

这项研究之所以被视为 2026 年基因治疗领域的标杆之作，主要基于以下三点核心价值：

（1）成年期干预的有效性：

传统的基因治疗往往强调“越早越好”。但该研究证明，即使在4周龄（成年期）小鼠中进行干预，依然能逆转已发生的肝脏纤维化和代谢紊乱。这意味着，该疗法有望覆盖到那些已经确诊的现症患者，而不仅仅是新生儿。

（2）高保真编辑器的临床验证：研究中使用的 ABE8e-V106W 是为了降低脱靶风险而进化的变体。在长达16周的观察期内，未发现明显的基因组不稳定性或异常的体重下降，这为该编辑器进入人体临床试验提供了强有力的安全性数据支持。  

（3）多模态递送策略：

同时验证了 AAV（长效表达）和 LNP（瞬时表达）两种路径的成功，为不同病情阶段的患者提供了分层治疗的可能：对于需要长期稳定表达的严重患者可选用 AAV；对于需要短期干预或存在病毒中和抗体的患者，LNP 是极佳的替代方案。

结语

这项研究不仅是针对 ZSD 这一罕见病的突破，更是体内碱基编辑技术（In vivo Base Editing）成熟度的一次完美展示。

参考文献：

Gao, X.D., Presa, M., Duby, J.E. et al. In vivo base editing rescues liver pathophysiology and peroxisome dysfunction in a mouse model of Zellweger spectrum disorder. Nat. Biomed. Eng (2026). https://doi.org/10.1038/s41551-026-01651-5