要点整理 | 隋龙教授、黄正教授-直播课程知识点

国内外阴道上皮内瘤变的诊疗现状和思考

据数据统计，估计每100000妇女中发生0.2-0.3例VaIN，发病率为宫颈上皮内瘤变的1%，占所有下生殖道上皮内病变的0.4%-1%，是一种较为罕见的疾病。据复旦大学附属妇产科医院数据显示，按年度分析，在下生殖道上皮内病变中，ValN所占比例逐年升高，依次为8.09%(372/4598)，12.45%(717/5760)，13.08%(834/6374)。此外，2015年，于我院行阴道镜检查者30399例，ValN患者：834 例/250日，平均：>3例/日；到了2019年，于我院行阴道镜检查者48519例，ValN：2770/415例（LSIL/HSIL）/250日，平均：>13例/日。由此看来，对妇产科大夫来说，VaIN却是一种常见病，需要引起大家的重视。

针对VaIN的治疗，隋龙教授表示应采取综合管理策略，选择治疗时应本着安全，有效，操作方便，可重复性的基本原则。临床上可供选择的治疗方式包括：药物治疗（阴道内5-FU，咪喹莫特，植物提取物等）；光动力治疗；消融治疗（CO₂激光，电灼）；放疗；手术（局部切除、保守性手术切除）等。但目前仍无特效治疗，对于VaIN患者需要综合性评估。

光动力疗法是近年来新兴的一种安全无创的治疗方式，具有良好的应用前景。国内外均有文献报道，如韩国CHA大学附属医院综合妇科癌中心的Min Chul Choi教授，选择15例患有VIN、VaIN和Paget’s的患者进行光动力治疗，并进行12个月的随访。发现VIN2 病灶清除率100%，VIN3病灶清除率75%；VaIN2病灶清除率100%，VaIN3病灶清除率66.6%。2020年发表的一篇光动力与CO₂激光联合治疗VAIN的回顾性分析研究，入组40例患者，对比CO₂激光联合PDT治疗和单纯CO₂激光治疗疗效，结果显示，CO₂激光组的完全缓解率（CR）为65%（13/20），CO₂激光+ PDT组为85%（17/20）（P≥0.05）。治疗后一年，CO₂激光组的HR-HPV缓解率为25%（5/20），CO₂激光+PDT组为95%（19/20）（P<0.05），且副作用少。说明局部ALA-PDT联合CO₂激光联合治疗阴道LSIL和持续性HR-HPV感染是一种有效，安全且耐受性好的治疗方法。

此外，我院（红房子）对艾拉-光动力疗法治疗持续性高危型HPV感染进行了前瞻性初步研究，探讨ALA-PDT的有效性和安全性，纳入72例患者，研究发现，治疗组患者的1年累积阴转率为72.73%(24/33),高于对照组[37.14%(13/35)],差异有统计学意义(P<0.05)，且未见出血、感染、溃疡、瘢痕形成及宫颈管狭窄等，说明ALA-PDT是高危型HPⅤ持续性感染的一种安全、有效的治疗方法，具有良好的应用前景。

同时，我院也参与了局部用盐酸氨酮戊酸散(ALA)的药物临床试验（(临床试验分期:IIa期)，以探索ALA-PDT治疗高危HPV持续感染和CIN 的可行性、有效性和安全性，为确定局部用盐酸氨酮戊酸散光动力学治疗的适用人群提供依据。试验共纳入73例患者，末次治疗后24周，高危HPV持续感染组:HPV转阴率 66.7%；CIN1合并高危HPV感染组:有效率为85.0%；宫颈鳞状上皮高级别病变组:有效率为56.2%。本次探索性研究初步表明局部用盐酸氨酮戊酸散光动力学治疗对于高危型HPV持续感染CIN具有一定的有效性和安全性。

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有关光动力疗法的科学探索则始于20世纪初，经过一系列的演变，本世纪提出“光动力医学（photodynamic medicine）”的概念。光动力技术一种特殊的药械联用技术，主要包括光动力疗法（PDT）和光动力诊断（PDD）。光动力疗法（PDT）通常采用两步法进行治疗，即给药和照光。光动力疗法三要素：光敏剂-光敏活性、荧光性；照光-光源及光传输；氧分子-氧化损伤重要介质。光动力诊断（PDD）则在辅助病灶定位及可视化辅助手术切除方面具有极高的应用价值。

妇科常用的ALA-PDT治疗系统是由光动力药物—外用盐酸氨酮戊酸散（ALA）、发射固定波长635nm红光的光动力治疗仪构成。ALA是一种天然的亲水性小分子化合物，是血红素合成途径的前体物。当给予大量外源性ALA后，其被肿瘤细胞及增生旺盛细胞选择性吸收，接受特定波长光照后，光敏剂达到激发单线态(PS_Es)，在系间窜跃后，达到激发三线态（PS_Et），之后可以发生两种光动力学反应：Ⅰ型反应，PS_Et可与生物分子（脂质、蛋白质或核酸）反应，转移电子形成自由基，自由基与组织氧相互作用生成活性氧ROS；Ⅱ型反应，PS_Et通过能量转移直接与氧发生反应，生成具有高活性和细胞毒性的单线态氧，引起氧化作用，导致氧化损伤产生治疗效果。整个过程是一个需氧和耗氧过程，受到组织氧分压、乏氧肿瘤和氧合作用的影响。光动力产生的直接作用：靶组织直接杀伤（细胞凋亡），靶组织血管损伤；间接作用：炎性作用，炎性细胞/免疫细胞聚集，特异性免疫效应。

光动力治疗仪选用635nm的激发光，能够保证最大的组织穿透深度，对光敏剂具有最大的激发效率，且为无创冷光源，无组织损伤。常用的光源发射器有：半导体激光器、氦氖激光器、发光二极管(LED)光源等，其中光导纤维可以通过内腔镜将光导入空腔脏器，故妇科部分腔道内病变推荐采用带有光纤的半导体激光、氦氖激光器或特制用于腔道的LED光源。

黄教授表示，1992年光动力首次被报道用于妇科疾病治疗，此后国内外相关研究层出不穷。光动力疗法治疗疾病种类多样，如：宫颈癌，宫内疾病，卵巢癌，下生殖道疾病（CIN、ValN、VIN、VLS、EMPD），高危持续性HPV感染，尖锐湿疣，乳腺癌-原发/复发结节等。黄正教授提出，ALA-PDT是一种无创/微创治疗技术，既能保护组织结构，在美容、嫩肤方面具有优异的效果，也保护组织功能，适合用于育龄妇女和年轻女性，不影响怀孕和生育，具有良好的性价比，并且远期疗效稳定，在妇科具有良好的应用前景。