AI药物研发公司CEO对AI的“冷”思考

*题图仅作示意用。

STAT于5月26日发布了一篇对BigHat CEO Peyton Greenside的采访。

BigHat使用机器学习设计抗体疗法，已与强生、默沙东、安进、艾伯维、礼来等建立合作。公司还拥有自己的管线，两个候选药物计划在未来一年进入临床。其CEO却对AI药物开发领域的炒作现象直言不讳，并且分享了她的反思。

以下编译自STAT报道，供读者参考，不代表识林观点。

“快”不是真正难点，“简化”也不总是目标

“如果你现在想让我在六小时内设计一个蛋白，我很乐意做”，Greenside说。实际上她20分钟就能做到。但申办者仍然要做所有下游试验，那需要时间和大量金钱。“那是真正困难的工作——制造实际的药物”。

Greenside认为理想的靶点是“生物学某种程度上已知，但其他方法已失败”。BigHat的一个候选药物针对CEACAM6——拜耳和基因泰克在该靶点上失败，因为药物也杀死了白细胞。“但BigHat可以做到杀死癌细胞而不杀死中性粒细胞”。另一个项目是T细胞衔接器，靶点在免疫细胞中也表达，需要设计条件性机制只针对癌细胞。

Greenside说，“复杂精巧的设计或高难度的分子工程是破局的关键。我们将自己置于更复杂的分子设计空间，凭借自身具备而其他对手不具备的能力，来规划我们能够推进的生物学项目。”

Greenside将AI药物开发行业分为两类：在她眼中，中国公司“暴力筛选”大量分子，从头设计（de novo design）公司追求简单设计。但其实，“所有容易的干净的靶点都被拿走了，你需要更复杂的分子，”Greenside说，“从头设计做不到这一点...机会在于我们设计别人无法设计的东西。”

“时间节省”到底是节省什么时间？

AI药物开发领域有一个常见的叙事：“传统方法需要18个月，我们用AI三个月就完成了。”但Greenside认为，这种说法在某种程度上是不可证伪的——因为真正决定项目周期的从来不是分子设计那一步。

要设计出一个蛋白序列，甚至用Claude智能体就能做到。但设计完成之后呢？你仍然需要做所有的下游验证——建立细胞系、验证靶点表达、体外试验、放大生产、体内试验。分子设计只花了六小时，但验证它是否真的有效，可能需要六个月。

如果AI只是把分子设计从几周缩短到几小时，而整个临床前开发周期仍然被试验验证所主导，那这种“时间节省”对整体项目进度的影响其实非常有限。Greenside的观点是，在药物开发这样一个高风险、高失败率的行业里，你真正想要的不是“快”，而是“提高成功率”。与其追求用AI快速生成一个“差不多”的分子，不如多花两个月时间优化其性质，让它与竞争对手的分子形成差异化，从而在后续的临床开发中更有胜算。

因此，Greenside将“零样本（zero shot）生成完美分子”的叙事称为“虚假的海市蜃楼”（false mirage）。她并不否认从头设计是一项有用的技术，但她强调，考虑到药物开发的巨大风险——大多数分子都会失败——你应该在临床前阶段尽可能多做研究，而不是一味追求速度。在这个意义上，真正的“时间节省”不是缩短分子设计的时间，而是通过更聪明的设计和更充分的数据，减少后期失败的概率——哪怕这意味着临床前阶段反而要花更多时间。

免疫原性：无法预测，但可以“控制能控制的”

Greenside将免疫原性作为一个典型的例子说明自己的理念。

免疫原性是生物药开发中最棘手的问题之一，Greenside对此给出了一个坦率的判断：她经常被问到“能否优化免疫原性”，回答总是“不能，因为没人知道”。

她以Humira（修美乐）为例——25%的患者会产生抗药抗体——说明免疫原性从来不是一个二元问题：同一个分子，对某些人免疫原性高，对另一些人则不然。要真正理解免疫原性，需要知道患者的HLA分型、免疫状态等一系列个体化因素。因此，试图建立一个“免疫原性/非免疫原性”的完美分类器，本身就是错误的提问方式。

既然无法预测，那该怎么办？Greenside的策略是：控制能控制的，降低已知风险。虽然无法直接预测免疫原性，但行业已经积累了一些降低风险的共识性手段。首先是最小化聚集倾向，其次是最大化序列的人源化程度。此外，提高分子的纯度和稳定性也是可以在分子设计和生产阶段主动控制的因素。

这也解释了BigHat为何选择“设计别人无法设计的复杂分子”这条路径。当分子变得复杂——非门（not-gates）、三特异性、条件性激活分子——免疫原性的不确定性只会更高。但Greenside认为，这恰恰是价值创造的机会所在：既然没人能预测免疫原性，那就不应该因为“可能免疫原性高”而回避复杂分子。关键在于，通过高通量数据，聚焦可开发性、功能性、特异性，筛选出最优质的候选分子，然后在临床试验中通过人体数据来验证。

最终，这仍然是一场关于概率的游戏。生物药开发的成功率本就极低，大多数分子都会失败。AI和试验数据的作用不是提供一个“完美预测”，而是逐步提升成功的概率——即使从10%到14%。