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甲状腺癌液体活检相关标志物临床应用专家共识丨附下载
甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中占比5%，在女性恶性肿瘤中发病率排名第4。由于肿瘤筛查的进步以及环境、生活方式的改变，过去30年中甲状腺癌发病率以每年6%的速度递增。当前甲状腺癌的诊断主要依靠甲状腺彩超和彩超引导下细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB），尽管经过几十年的发展，诊断仍然面临诸多难点：临床上仍有20%~30%的甲状腺结节被定义为“不确定性结节”，其恶性风险从6%到75%不等；甲状腺滤泡癌术前诊断困难、恶性程度高的未分化癌诊断不及时、高危甲状腺乳头状微小癌筛选方式缺乏，仍是临床实践亟待解决的问题。因此，更早期、更准确、更快速的甲状腺癌诊断及治疗预测生物标志物发掘，是甲状腺癌诊疗领域的重点研究方向。
液体活检技术与传统活检相比具有创伤小、不良反应少、可重复性强、体现肿瘤异质性等诸多优势，在甲状腺癌诊断、疗效监测、预后判断及精准治疗等方面具有临床应用前景。
PTC约占甲状腺癌的80%，其临床常用肿瘤标志物包括HTg（人甲状腺球蛋白）/TgAb（甲状腺球蛋白抗体）、BRAF V600E、RAS基因突变等。上述标志物在PTC诊疗中虽然有一定的临床指导意义，但高危PTC患者筛选、更为准确的诊断及随访标志物等临床需求，为液体活检在PTC中的应用提供了契机。
推荐意见 01强推荐证据确信度：低
建议外泌体miRNA 谱、ctDNA 丰度及ctDNA BRAF V600E 突变检测可作为PTC 术前辅助诊断的潜在补充标志物，尤其适用于FNAB 结果不确定的Bethesda Ⅲ/Ⅳ类结节。
◆适用条件：①甲状腺结节FNAB 细胞学结果为Bethesda Ⅲ或Ⅳ类；②患者年龄≥18 岁；③结节最大直径≥1. 0 cm；④患者知情同意并理解检测的探索性性质；⑤传统影像、临床风险评估后仍不能明确良恶性。
◆不适用情况：①FNAB 结果为Bethesda Ⅰ/Ⅱ/Ⅴ/Ⅵ类；②妊娠期或哺乳期女性；③合并其他恶性肿瘤；④近期（2 周内）接受过手术或创伤性操作；⑤已明确需要手术且液体活检结果不影响决策者。
◆检测时机与结果解读：检测时机建议在FNAB 后、根治性治疗决策前采集外周血标本。结果解读方面，外泌体miRNA 谱、ctDNA 丰度及ctDNA BRAF V600E 突变阳性提示恶性风险增高，建议结合超声TI-RADS 评分、临床风险评估综合判断；阴性结果不能完全排除恶性可能。临床定位为FNAB 细胞学的补充信息，不能作为手术决策的唯一依据，优先在临床研究框架下开展。
推荐意见 02强推荐证据确信度：低
建议将CTCs 数目、ctDNA BRAF V600E 突变丰度作为PTC 术后随访监测的辅助指标，在HTg/TgAb检测基础上提供补充信息。
◆适用条件：①PTC 术后患者；②尤其适用于血清HTg/TgAb 阴性但临床或影像学高度怀疑复发/转移者；③高危PTC 术后随访；④患者知情同意。
◆不适用情况：①术后低危且HTg/TgAb、颈部超声均阴性且无临床怀疑者，不作为常规必查；②妊娠期或哺乳期女性；③合并其他恶性肿瘤。
◆检测时机与结果解读：检测时机为术后随访每6~12 个月一次，或与常规随访同步；怀疑复发时可随时检测。结果解读方面，CTCs 数目升高、ctDNA BRAF V600E 突变阳性提示复发或持续存在风险，需进一步结合颈部超声、影像学及必要时病理确认；阴性结果不能完全排除复发。临床定位为HTg/TgAb 和影像学基础上的补充监测指标，不替代常规随访手段。
推荐意见 03强推荐证据确信度：极低
建议CTCs 可作为PTC 手术及碘131 治疗效果监测的潜在标志物；支持在PTC 患者复发风险分层、指导治疗选择场景下探索使用外泌体检测；ctDNA在PTC肿瘤持续状态检测中灵敏度高。
◆适用条件：①PTC 患者手术及碘131 治疗前后疗效监测；②PTC 复发风险分层探索；③PTC 肿瘤持续状态检测；④患者知情同意，优先在临床研究框架内开展。
◆不适用情况：①初诊未治疗PTC 的常规诊断；②微小乳头状癌常规危险分层（证据不足）；③妊娠期或哺乳期女性；④合并其他恶性肿瘤。
◆检测时机与结果解读：检测时机为治疗前建立基线，治疗后根据临床需要动态监测；碘131 治疗前后可分别检测。结果解读方面，CTCs 数量下降提示治疗反应，持续存在或升高提示残留/进展；外泌体miRNA 谱可用于复发风险分层探索；ctDNA BRAF V600E 对肿瘤持续状态检测灵敏度高于血清Tg，但需结合影像和HTg/TgAb 综合判断。临床定位为潜在疗效监测和风险分层标志物，属探索性应用，不替代常规疗效评估体系。
FTC是甲状腺癌常见的第二大亚型，约占甲状腺癌的10%，其临床常用肿瘤标志物包括HTg/TgAb、RAS 基因突变等。FTC不能依靠穿刺明确诊断，而以诊断目的甲状腺叶切除术有70%~80% 是良性的，FTC术前诊断困难为液体活检在FTC中的应用提供了契机。目前针对液体活检在FTC诊断、预后评估和随访监测、治疗方式及疗效评估中作用的研究相对较少。
推荐意见 04强推荐证据确信度：低
推荐在FNAB提示滤泡性肿瘤但无法明确良恶性的患者中，探索性使用CTCs SLC5A5 表达检测和外泌体miRNA 组合检测作为补充诊断工具。
◆适用条件：①FNAB 提示滤泡性肿瘤但无法明确良恶性（Bethesda Ⅳ类）；②滤泡性甲状腺腺瘤（FTA）与FTC 鉴别困难；③患者年龄≥18 岁；④知情同意并理解检测的探索性性质。
◆不适用情况：①FNAB 结果为Bethesda Ⅴ/Ⅵ类；②已确诊FTC；③妊娠期或哺乳期女性；④合并其他恶性肿瘤。
◆检测时机与结果解读：检测时机为术前，FNAB 后、手术决策前。结果解读方面，CTCs SLC5A5 表达阳性、外泌体miRNA 组合阳性支持FTC 诊断；阴性结果不能完全排除FTC。临床定位为探索性补充诊断工具，优先在临床研究框架下开展，不替代诊断性叶切除术后的组织病理学诊断。
MTC约占甲状腺癌的10%，常用临床标志物包括降钙素、CEA、RET、RAS基因突变等。由于超声检查对MTC 检测的敏感性低，降钙素是MTC 的敏感标志物，但降钙素对于早期MTC 的识别敏感性低；散发性MTC患者RET基因突变检测率仅10%左右，且RET 基因靶向药物治疗效果并不理想。MTC早期筛查手段、晚期MTC 靶向药物的开发等，为液体活检在MTC临床诊疗中的开发和应用提供了契机。
推荐意见 05强推荐证据确信度：极低
建议降钙素阳性CTCs 检测和ctDNA丰度测定可用于MTC 的辅助诊断，尤其是降钙素水平处于灰区或RET 突变检测阴性的可疑患者。
◆适用条件：①超声或临床可疑MTC；②血清降钙素水平处于灰区；③RET 突变检测阴性但仍高度怀疑MTC；④FNAB 细胞学不能明确诊断；⑤患者知情同意。
◆不适用情况：①普通人群筛查；②已确诊MTC 的常规诊断；③妊娠期或哺乳期女性；④合并其他恶性肿瘤。
◆检测时机与结果解读：检测时机为术前辅助诊断阶段。结果解读方面，降钙素阳性CTCs 检出、ctDNA 丰度增高支持MTC 诊断；阴性结果不能排除MTC。临床定位为辅助诊断指标，不替代血清降钙素、RET 基因检测和组织病理学诊断。
推荐意见 06强推荐证据确信度：极低
建议在MTC 常规降钙素和CEA 监测基础上，ctDNA中RET突变检测和CTCs计数可作为预后评估的补充指标。
◆适用条件：①确诊MTC 患者；②尤其晚期或转移性MTC；③降钙素/CEA倍增时间不明确或需进一步预后分层者；④患者知情同意。
◆不适用情况：①早期低危MTC术后常规随访，不作为必查；②无明确肿瘤负荷者；③妊娠期或哺乳期女性；④合并其他恶性肿瘤。
◆检测时机与结果解读：检测时机为初诊或随访中，与降钙素、CEA检测同步。结果解读方面，ctDNA RET M918T突变阳性、CTCs≥5个提示预后较差；阴性结果不能排除不良预后风险。临床定位为补充预后评估指标，不单独用于治疗决策。
推荐意见 07强推荐证据确信度：极低
推荐在接受RET 抑制剂治疗的晚期MTC 患者中，使用ctDNA 动态监测RET 突变丰度及耐药突变的出现，作为疗效评估和耐药预警的辅助手段。
◆适用条件：①确诊晚期MTC；②正在接受高选择性RET 抑制剂治疗；③RET 突变状态明确；④患者知情同意。
◆不适用情况：①未接受RET 抑制剂治疗者；②早期MTC 术后常规随访；③RET 突变阴性者；④妊娠期或哺乳期女性。
◆检测时机与结果解读：检测时机为治疗前建立基线，治疗中每4~8 周或根据治疗方案和临床需要动态监测。结果解读方面，RET G810等溶剂前沿突变出现提示耐药；RET 突变丰度下降提示治疗反应，升高提示疾病进展或耐药，需结合影像学、降钙素和CEA 综合判断。临床定位为辅助疗效评估和耐药预警手段，不单独作为停药或换药的唯一依据。
ATC约占甲状腺癌的2%，恶性程度高，预后极差。ATC目前尚无有效、特异性高的诊断、治疗、预后相关肿瘤标志物，BRAF V600E、CEA、P53 突变等被认为在未分化癌的临床诊疗中具有一定临床意义。由于甲状腺彩超对ATC 的识别敏感性和特异性低，而ATC 又缺乏灵敏的肿瘤标志物，肿瘤进展十分快速，因而早期识别并诊断ATC 对于患者预后十分重要。
推荐意见 08弱推荐证据确信度：极低
不建议将ctDNA 突变检测单独用于ATC 的早期诊断，但TP53、BRAF V600E 和RAS 突变的检出可作为临床高度怀疑ATC 时的辅助参考信息。
◆适用条件：临床高度怀疑ATC 但组织病理难以获取或等待病理期间，需辅助参考信息。
◆不适用情况：①普通人群筛查；②单独用于ATC 确诊；③替代穿刺或组织活检；④妊娠期或哺乳期女性。
◆检测时机与结果解读：检测时机为临床怀疑ATC 时，作为辅助参考。结果解读方面，TP53、BRAF V600E、RAS 突变阳性支持ATC 可能，但不能确诊；阴性结果不能排除ATC。临床定位为辅助参考信息，不推荐单独使用。本推荐为弱推荐，未标注GPS，因证据极低且不推荐单独应用。
推荐意见 09弱推荐证据确信度：极低
建议在ATC 靶向治疗过程中动态监测ctDNA 中BRAF V600E 丰度变化，作为疗效评估的辅助指标。
◆适用条件：①确诊ATC；②携带BRAF V600E突变；③正在接受BRAF/MEK 抑制剂（如达拉非尼联合曲美替尼）治疗；④患者知情同意。
◆不适用情况：①未确认BRAF V600E 状态者；②未接受靶向治疗者；③ATC 常规随访；④妊娠期或哺乳期女性。
◆检测时机与结果解读：检测时机为治疗前建立基线，治疗中动态监测，具体频率根据治疗方案和临床需要确定。结果解读方面，BRAF V600E 丰度下降提示治疗反应，上升提示疾病进展或耐药，需结合影像学综合判断。临床定位为辅助疗效评估指标。本推荐为弱推荐，未标注GPS，因证据极低，仅作为探索性辅助指标。
推荐意见 10弱推荐证据确信度：极低
鼓励在ATC 耐药机制研究和新型治疗策略开发中继续探索ctDNA 和外泌体的应用价值。工程化外泌体目前处于临床前研究阶段，不推荐用于临床治疗。
◆适用条件：①ATC 耐药机制研究；②新型治疗策略开发；③转化研究或临床研究框架内；④患者知情同意并符合研究方案。
◆不适用情况：①临床常规治疗；②向患者提供工程化外泌体治疗；③妊娠期或哺乳期女性。
◆检测时机与结果解读：检测时机按研究设计规定。结果解读方面为研究性指标，不作为临床决策依据。临床定位为仅限研究探索，工程化外泌体不推荐用于临床治疗。
液体活检在甲状腺癌诊疗中的总体定位为“补充与辅助”，具体原则如下：①不作为一线诊断或筛查工具；②检测结果需结合患者临床病理特征、影像学检查和传统血清学标志物综合解读；③优先在临床研究或注册登记研究框架下开展；④检测前应充分知情同意，明确告知检测的探索性性质和局限性；⑤不替代FNAB、组织病理、血清HTg/TgAb、降钙素/CEA等传统金标准。
不推荐以液体活检替代传统诊断金标准。FNAB 及其细胞学诊断（如Bethesda 系统）仍然是甲状腺结节良恶性鉴别以及甲状腺癌术前确诊的基石。液体活检（包括ctDNA、外泌体、CTCs 检测）不能作为手术或根治性治疗（如放射性碘治疗）决策的唯一或主要依据，其作用应定位为补充与辅助信息，尤其是在传统诊断方法存在不确定性时提供额外参考。
不推荐用于普通人群及无症状个体的筛查。目前尚无充分证据支持任何液体活检标志物可用于甲状腺癌的普通人群筛查。其检测性能（特别是灵敏度与特异性）在极早期、低肿瘤负荷的情况下尚未得到验证，且存在成本效益比低、可能导致过度诊断与不必要焦虑的风险。
不推荐作为独立的预后判断或疗效监测工具。虽然液体活检指标（如CTCs 数目、ctDNA 特定突变丰度）显示出与预后和治疗反应的相关性，但其解读必须结合患者的具体临床病理特征、血清学标志物（如HTg、TgAb、降钙素）及影像学检查进行综合判断。
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