夜雨聆风
——Reinisch 团队 Gastroenterology 2026 年 4 月综述深度解读
文献信息
Reinisch W, Rittscher J, Iacucci M, Travis S, Friedrich M.
Toward Integration of Molecular Measures and Artificial Intelligence-Based Assessments With Clinical End Points in Inflammatory Bowel Disease.
Gastroenterology. 2026 Apr;170(4):686-703. doi: 10.1053/j.gastro.2025.12.002. PMID: 41665578.
Reinisch 团队在 Gastroenterology 2026 年 4 月发表的这篇综述,或许是近年来最值得 IBD 临床研究者仔细阅读的方法学文献之一。它试图回答一个对学科演进具有根本意义的问题——在以黏膜愈合、组织学愈合为治疗目标的时代结束之后,下一个治疗终点是什么?
作者团队给出的答案是:分子缓解(molecular remission),由 AI 工具辅助识别。这一判断背后,是过去十年 IBD 领域在单细胞测序、空间组学、数字病理、机器学习等多个维度的累积成果。本文将这份 18 页综述的核心观点拆解为临床医生可理解的 6 个关键问题。
一、为什么现有终点不够用?
综述开篇直指 IBD 临床试验终点体系的结构性短板。目前 FDA 和 EMA 批准新药依赖的终点主要是两类——患者报告结局(PRO)和内镜下疾病活动度评估。作者直言,PRO 受到“难以预料的主观性”影响,安慰剂应答率在过去二十年间从 5-10% 上升至 15-20%,这种“时代漂移”使不同时期的试验结果难以直接比较。内镜评估虽被视为客观,但阅片者间变异和采样误差仍是真实存在的问题。
更深层的问题在于,现有分类体系无法为个体患者指导药物选择。作者使用了一个精准的表述:这迫使临床走向“试错式(trial-and-error)”治疗,这正是 IBD 多年来治疗失败率居高不下和“治疗天花板”现象的制度性根源。
【核心观点】
临床 - 内镜 - 组织学 - 屏障完整性,这一“逐渐深入”的缓解层级,其自然的下一步是分子层面的缓解评估。虽然在临床前研究中这一理念已被广泛探索,但分子层面的治疗反应与愈合评估至今尚未进入临床试验终点,更遑论日常实践。
二、分子缓解评估的技术武器库已经就位
过去十年间,分子谱分析技术的爆发式发展为分子缓解评估提供了完整的技术储备。作者在综述中给出了一张令人印象深刻的技术全景表——
▸ 基因组层面——WES 和基因分型芯片已识别超过 240 个 IBD 易感位点
▸ 转录组层面——从 RNA 微阵列到 RNAseq,从 bulk 到单细胞,再到空间转录组
▸ 表观遗传层面——DNA 甲基化、ChIPseq、ATACseq 揭示染色质可及性变化
▸ 蛋白组层面——LC-MS、PEA、CODEX 等技术可同时检测数千种蛋白
▸ 代谢组层面——LC-MS 和 NMR 检测代谢产物组成与丰度
▸ 微生物组层面——16S、宏基因组、FISH 描绘肠道菌群生态
作者特别强调了一个方法学洞察:这些技术的革命性意义不仅在于提升了检测的分辨率,更在于它们揭示了“前所未有的疾病异质性”。作者明确指出,当前多数临床前研究“在临床相关情境下规模化评估稳健性、敏感性或特异性的工作几乎未开展”——这意味着技术在手,但规范化转化尚未完成。
三、组织 vs 血液 vs 粪便:采样策略的方法学抉择
综述对三种主要采样策略做了坦诚的优劣比较——这对设计 IBD 临床研究的团队具有直接参考价值。
血液样本:易采样,但敏感度受限
血液采样的便利性显而易见,成本可控、可重复,适合近患者床边技术。PANTS 队列已建立 HLA-DQA1*05 作为抗 TNF 免疫原性预测因子这一里程碑;最近发表的血清抗 IL-10 抗体可指示婴儿期 IBD 对 B 细胞清除治疗的成功反应。然而,在大样本研究中,无论是临床血生化还是血液 RNAseq,都未能在基线即可靠预测抗 TNF 反应者与非反应者——这是作者给出的重要警示。
组织样本:真相所在,但采样规范性是最大挑战
作者明确表述:“组织炎症决定 IBD 疾病”。这意味着从方法学逻辑上,有价值的血液标志物更可能源自先在组织层面识别的分子变化。一项研究报告,UC 中最显著内镜异常区域需要至少 2 份活检才能可靠评估组织学活动度。CD 由于跳跃性炎症,代表性采样更为复杂。作者提出了一系列方法学问题——需要几份活检才能产生稳健的分子信号?不同病理区域(溃疡 vs 纤维狭窄)是否需要不同的采样策略?这些问题的答案需要专门研究。
远端粪便冲洗液:有趣的第三条路径
值得重点关注的是,早期研究显示远端粪便冲洗液(distal fecal wash)可提取宿主转录组信号,分类 CD 回肠和近端结肠段的组织学和内镜活动度。这一方法在克服活检侵入性的同时保留了组织层面的信息,虽然仍需大型前瞻队列验证,但代表了一条有潜力的技术路径。
四、从 bMIS 到 cirMIS:分子缓解评估的可行路径
综述在这一部分呈现了作者团队最看好的具体方法学路径——从活检分子炎症评分(bMIS)到循环分子炎症评分(cirMIS)的转化模型。这一模型的逻辑值得每位 IBD 研究者仔细理解。
bMIS 是从 IBD 患者肠黏膜活检转录组提取的分子炎症评分。作者团队的研究显示——bMIS 与现有疾病活动度生物标志物有极高相关性,可能具备更高的敏感性;基线 bMIS 在预测乌司奴单抗治疗第 8 周和第 44 周反应方面优于内镜 Mayo 亚评分。这一发现的颠覆意义在于:分子评分在治疗反应预测上可能超越我们认为是“客观金标准”的内镜评分。
cirMIS 是 bMIS 的外周血代理——从血液转录组构建的分子炎症评分。这一路径的方法学精妙之处在于:不是盲目在血液中“海捞”,而是基于组织层面已识别的分子信号,反向寻找其外周代理。作者明确表述——“这是比单纯从血液样本从头发现更有希望的方法”。
【方法学要点】
bMIS → cirMIS 这一“组织先行、外周跟进”的范式,是将分子缓解从实验室带入临床的关键方法学突破。对中国研究团队的启示是——要开展有价值的 IBD 分子生物标志物研究,规范的组织库(活检样本+临床随访数据)是不可跳过的基础设施建设。
五、M4/M5 病理型:从转录组到 H&E 的可视化
综述中另一个令人印象深刻的案例是 M4/M5 病理型(pathotype)。Friedrich 等人通过 bulk 转录组识别出的这一亚型,具有高中性粒细胞丰度、炎症性成纤维细胞中的 IL-1 信号激活等特征,是治疗难治性患者的标志——这些患者对抗 TNF 和抗 α4β7 整合素治疗反应不佳。
真正让这一发现具备临床转化潜力的是:M4/M5 病理型在常规 H&E 切片上对应于深部溃疡区域——这意味着基于常规诊断病理的 AI 算法可识别这一病理型,作为分子病理型的替代标志物。这一“分子→形态→AI 识别”的技术链条,正是作者提出的“自上而下”发现路径的范例。
作者明确论述——未来病理学家可能使用来自单细胞 RNAseq 的细胞亚群描述符来描述组织学特征,消化科医生可能通过定义治疗路径的病理型来描述 UC 或 CD 亚型。这将打破专科之间的壁垒,使真正的多学科协作成为可能。
六、AI 的角色:发现工具 vs 评估工具
综述对 AI 在这一变革中的角色做了精细区分——AI 既是现有终点的增强工具,也是发现新分子终点的桥梁。
TITRATE 研究:AI 已经在改变试验结论
综述中最引人深思的案例是 TITRATE 研究。这项比较急性重症 UC 个体化剂量滴定与标准剂量的研究——使用专家中央阅片评估时,主要终点结果为阴性(P=0.5418);但同一视频使用 DovaVision AI 工具判读时,结果为高度显著(P=0.0029)。作者评价这一对比为“AI 改变试验结果”的典范,类似于十余年前中央阅片引入对试验的影响。
PROTECT 算法:AI 从 H&E 预测治疗反应
PROTECT 协作组基于儿童 UC 的 H&E 图像训练机器学习算法预测激素反应——AUC 和准确度在发现队列和验证队列中均超过 0.85。这一工作的意义在于证明:AI 可以从常规临床诊断样本(H&E)中提取超越人眼的预测信号,为分子缓解评估提供“最后一公里”的可及性方案。
基础模型时代:Virchov 与 RudolfV
综述同时讨论了计算病理学基础模型的兴起——Virchov(基于 10 万患者 150 万全切片图像训练,632M 参数)和 RudolfV(15 家实验室 13.4 万切片)代表了计算病理学进入大模型时代。作者对此持审慎乐观态度——基础模型提供了重要参考基准和可复用特征集,但“它们并未提供形态学与特定分子特征之间关系的额外洞见”。
七、“自上而下”的发现范式:方法学的核心创新
综述提出了一个值得所有 IBD 研究者思考的方法学转向——“自上而下”(top-down)的发现策略,而非传统的“自下而上”(bottom-up)分子探索。
传统范式是从探索性分子谱分析出发,寻找可能的临床关联——这种范式产生了大量发表论文但难以临床转化,因为许多分子信号在临床上不可及或不可操作。
作者倡导的“自上而下”路径反向操作——从临床已经在使用的样本类型(如诊断性 H&E)出发,用 AI 提取与临床结局关联的图像特征,在大规模回顾性队列中验证,然后通过空间转录组学等技术反向解释这些特征的分子基础。这一路径的巨大优势是:任何被发现的关联都自动具备临床转化可能性,因为样本类型本身就是常规诊疗的一部分。
【方法学启示】
“自上而下”的发现逻辑,对中国 IBD 研究者尤其有启示意义。中国具备大规模 IBD 临床病例基础和相对集中的诊疗数据,这是开展“自上而下”发现研究的天然优势。与其追逐国际热门的“自下而上”分子探索(常规面临样本量和西方队列的竞争劣势),不如聚焦本土大样本临床资源,从 H&E、内镜视频、MRI 影像等“常规诊断样本”出发,构建中国特色的 AI 辅助预测模型——这可能是未来 5-10 年中国 IBD 研究最具差异化价值的方向之一。
八、挑战与现实:别把综述读成宣言
值得赞赏的是,作者在综述中花了相当篇幅讨论现实挑战——这也是为什么这篇文章不是营销性质的“AI 宣言”,而是严肃的学术前瞻。
▸ 分子技术层面——先进组学检测成本高、局限于专业中心;样本处理、测序深度、标准化程序的中心间异质性严重影响可重复性;个体间差异常常掩盖生物学信号
▸ AI 模型层面——“域转移”问题突出,不同患者群体、成像平台、染色协议间模型性能明显下降;算法偏倚与公平性关切;深度学习模型的“黑箱”属性
▸ 监管层面——AI 作为医疗软件/设备的监管路径仍在形成中,模型版本管理、安全性、审计能力、上市后监测均未成熟
▸ 临床实施层面——即使经过验证的工具,整合入临床工作流仍需用户界面、临床医生培训、软件维护、变更管理等多维度支持
作者提出的缓解策略——采用协调标准和参考材料、建立多中心联盟、部署联邦学习框架、整合领域适应与迁移学习、嵌入可解释性模块、早期与监管机构共同制定评估框架、投资成本下降与工具民主化。这些不是抽象建议,而是对各国研究团队未来 5 年工作重点的具体指引。
九、对中国 IBD 研究与临床的三点启示
启示一:组织样本库的建设是未来十年最关键的基础设施
bMIS → cirMIS 的方法学路径明确告诉我们——有价值的循环标志物必然源于组织层面的先行发现。对中国 IBD 中心而言,这意味着规范的活检样本库(配套完整的临床随访数据)是参与这一学科变革的入场券。单中心可行,但多中心共享样本库的价值更高。这需要从现在开始规划——统一的采样 SOP、生物样本保存标准、临床数据结构化采集方案、伦理与隐私框架。
启示二:中国大样本的“自上而下” AI 研究空间广阔
中国在 IBD 内镜视频、病理切片、MRI 影像数据上的体量具有全球竞争优势。基于这些常规诊断样本的 AI 研究——特别是结合治疗反应、疾病进程、复发风险等临床结局——具备独特的研究价值。这一方向的关键是跨中心合作、标准化数据采集、规范的 TRIPOD-AI 报告。相比之下,从基础分子发现切入的研究,中国团队往往需要与国际大型联盟竞争,差异化难度更大。
启示三:临床医生应主动参与分子评估的转化路径
分子评估进入临床终点的路径需要临床医生的深度参与——不是被动接受“生物信息学家告诉我们的结果”,而是主动参与研究问题的构建、采样策略的设计、终点的验证、临床可行性的评估。综述中反复强调的“打破专科壁垒”——消化科、病理科、影像科、生物信息学的真正协作——是这一转化得以发生的组织基础。中国 IBD 中心需要在未来 5 年建立起这种跨学科团队文化。
十、结语:下一个十年的 IBD 治疗目标
作者在综述末尾给出了相对保守但明确的结论——分子和细胞水平的治疗终点“将在未来十年内成为常规实践的有机组成部分”。这一时间表值得仔细理解——十年意味着现在就需要开始系统建设,不是等到技术完全成熟后再介入。
回顾 IBD 治疗目标的演进——从症状缓解(1990 年代)到内镜愈合(2000 年代)到组织学愈合与屏障修复(2010 年代),每一次演进都伴随着技术进步、循证积累、指南更新的完整链条。下一次演进的核心技术储备已经到位,剩下的是验证、标准化、监管通道和临床整合的工作。
对中国 IBD 领域而言,这是一个独特的历史节点——大规模临床资源、活跃的 AI 产业生态、对精准医学的政策支持,加上国际学术界对中国原创贡献的日益期待,为中国研究团队在这次变革中扮演更重要角色提供了历史机遇。关键是在现在就做出恰当的战略选择——建设怎样的样本库、培养怎样的团队、聚焦怎样的差异化方向。这篇综述不只是文献,更是行动的参考坐标。
【讨论话题】
1. 您所在中心是否已建立系统化的 IBD 活检样本库与临床数据库?建设中遇到的主要挑战是什么?
2. 在您看来,分子缓解进入中国临床试验终点的时间表会比综述预期的“十年”更快还是更慢?
3. AI 辅助内镜/病理评估在您所在中心有哪些已落地或正在探索的应用?
【声明】
本文为基于原文献的学术性解读,所有观点基于原综述作者表述,本公众号解读团队补充的本土启示部分代表学术讨论意见，不构成具体临床决策建议。具体临床应用应基于最新循证证据和专业判断。转载请联系授权。欢迎学术交流。
原文链接:doi.org/10.1053/j.gastro.2025.12.002
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撰文和排版：吴隆亮团队
审核：吴坚炯
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