糖尿病视网膜病变辅助诊断软件临床试验指导原则(征求意见稿)

糖尿病视网膜病变辅助诊断软件临床试验注册审查指导原则

（征求意见稿）

      本指导原则旨在指导注册申请人对糖尿病视网膜病变辅助诊断软件临床试验资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对临床试验资料的审评提供参考。

      本指导原则是对产品临床试验资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

      本指导原则是对注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和现行有效的国家标准或行业标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需提供详细的研究资料和验证资料。

      本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断更新与完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

      本指导原则适用于糖尿病视网膜病变辅助诊断软件的临床试验要求。该类产品基于眼底照片进行影像学异常识别，临床上提供是否发现中度非增殖性(含)以上糖尿病性视网膜病变以及进一步就医检查的辅助诊断建议。

      本指导原则不涉及糖尿病视网膜病变位置的自动识别，以及其它种类的眼科病变的辅助诊断的内容。

      按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为21-04-02，管理类别为第三类。

二、基本原则

      临床评价是糖尿病视网膜病变辅助诊断软件进行软件确认的主要方式，对于辅助决策类的软件应当提交基于临床试验的临床评价资料。该类产品临床评价方式与其必备的软件功能类型有关，辅助糖尿病患者进行视网膜病变转诊的功能属于辅助决策类软件功能，需要开展临床试验，可采用前瞻性研究或者回顾性研究。临床试验应当符合《医疗器械临床试验质量管理规范》要求。用于病情评估的量化分析、计算感兴趣区域大小等功能属于非辅助决策类软件功能，可根据《医疗器械临床评价技术指导原则》提交相应临床评价资料，也可在临床试验中予以评价。

基于眼底照片、OCT等不同医学图像数据的该类软件需分别开展临床试验。

三、临床试验设计

（一）试验目的

      注册申请人应根据产品预期用途和适用范围确定临床试验目的。该类产品临床试验目的是评价申报产品在预期适用范围下辅助医生转诊的安全性与有效性。适用范围考虑因素包括但不限于：目标疾病（糖尿病视网膜病变）、临床用途（转诊提示）、预期适用人群（糖尿病患者）、预期使用场所（如医疗机构）、预期目标用户（如临床医师、护士、技师、或经过培训的其他人员）。

（二）试验设计

      可采用单组目标值试验设计，以软件辅助医生的转诊提示的灵敏度、特异性等固有诊断准确度指标作为主要评价指标。

      目标值应符合当前的临床应用需求，可来源于权威医学机构、相关标准化组织发布的客观性能标准，也可基于国内专业医师诊断目标疾病准确度的临床数据经荟萃分析来构建目标值。注册申请人应明确目标值的确定依据。

      应明确糖尿病诊断标准、糖尿病视网膜病变分期标准的参考依据，阳性病例、阴性病例、转诊标准均需明确范围和依据。

      应明确临床试验采用的眼底照相机信息、拍摄角度、单眼拍摄眼底照片数量、拍摄区域（明确以视盘和/或黄斑为中心），图像类型和格式，明确眼底照相机进行眼底拍照的人员资质要求、培训要求和拍摄流程要求，如是否散瞳、预期兼容的眼底照相机设备、相机像素要求、拍摄角度、环境要求、操作模式、拍摄次数等，以及根据每名受试者双眼结果如何得出最终结论的描述（例如，采用双眼中糖尿病视网膜病变更高的分期作为患者水平的分期）。

      此外，由于眼底图像拍摄质量的差异是影响转诊提示准确性的重要风险因素，在临床试验中需要同时考察图像拍摄质量对数据有效使用率以及诊断准确度的影响。例如由于图像拍摄质量的影响，导致无法正常给出辅助诊断结果，在统计结果时需分析未能够提供转诊建议的患者中临床参考标准判定需转诊的比例，以评估数据有效使用率引起的漏诊与过度转诊。

（三）受试对象及入排标准

      受试对象为已确诊为糖尿病的患者；根据不同的产品预期适用人群，受试对象可能进一步明确为是否尚未存在视力症状的糖尿病患者。在此基础上，根据产品所定义的目标转诊疾病分期应包含一定样本量的阳性病例和阴性病例。病例入组与金标构建过程中依据糖尿病诊断标准与糖尿病视网膜病变分期标准中相关的要求记录对应的临床检查或观察结果（如，HbA1c糖化血红蛋白指标）。例如，预期转诊存在糖尿病视网膜病变特征病例的产品可按照《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南》将阳性病例定义为具有糖尿病视网膜病变特征的病例，阴性病例为未见糖尿病视网膜病变特征的病例。此外，病例的选择还需综合考虑以下因素：

1.临床试验纳入病例应独立于产品开发所用病例；

2.临床试验纳入病例需来源于不同地域的医疗机构；

3.选择性入组病例、选择性退出病例可能导致研究人群与预期适用人群存在较大差异，建议连续入组符合入排标准的病例，以消除或减小选择性偏倚；

4.需结合流行病学特征，考虑阳性病例中糖尿病视网膜病变分期的分布合理性，尤其是转诊分界的病例数和重症病例数。（如采用诊疗指南，糖网4期患者建议不低于6.96%。如采用转诊标准，可考虑增加转诊分界值1级和2期的患者比例。）

5.可考虑排除因素包括但不限于以下内容：

已诊断为糖尿病视网膜病变并进行过眼底手术的患者；容易对目标疾病的判断形成干扰的病症，如视网膜激光治疗史，玻璃体注药史，或视网膜手术史的患者；已诊断为视网膜脱离，增殖性玻璃体视网膜病变，放射性视网膜病变，视网膜静脉周围炎，视网膜静脉阻塞或患有其他视网膜疾病的患者；屈光介质不清晰的患者。

6.对于受试者存在仅单眼符合纳入标准的情况，应当在方案中明确是否纳入，说明纳入依据及理由，记录另一只眼无法入组的原因。

（四）评价指标

      主要评价指标原则上应考虑将病例水平的灵敏度和特异性组成复合终点。若主要评价指标以眼或图片水平作为灵敏度和特异性组成复合终点，由于此类产品提供的是针对患者的辅助转诊，无论主要指标是否为病例水平，统计报告中都应提供病例水平的统计结果。

      次要评价指标可包括不同分期的准确率、数据有效使用率、软件易用性或者满意度（可采用主观感受评价，如李克特量表等）和安全性（以不良事件和严重不良事件发生率为主）等。

      考虑到拍摄质量对转诊准确度的影响，在临床评价中可对产品预测结果的重复性、再现性进行验证。其中再现性验证中可以考察拍片人员与眼底照相机的影响。

（五）临床参考标准构建

      注册申请人应详述临床参考标准的选择、构建方法及理由。可供选择的临床参考标准构建方法包括：一是以临床确定结果为临床参考标准，即病史、临床症状、临床检查结果（含眼底特征）的综合诊断结果；二是通过专家阅片小组构建临床参考标准。考虑到评价数据有效使用率的重要性，专家阅片小组除针对病例阴阳性判别提供临床参考标准外，还应对图像拍摄是否合格进行判定，以评价产品的数据有效使用率。

      若选用前者，在入组患者完成用于主要指标评价的图像拍摄后可对患者进行额外的眼部检查，采集例如OCT光学相干断层扫描图像、散瞳后的多野眼底图像以供专家组制定临床参考标准；

      若选用后者，需明确专家数量、来源科室、专家资质要求（如职称）、专家相关培训要求、培训效果评测（判定一致性）、结果判定标准、结果判定规则（如少数服从多数，双人背靠背评判，高水平医师仲裁）、专家抽取标准（随机抽取或顺序轮转）等。建议最好选择不同医院的眼底病专业医师进行联合阅片，以减少不完美临床参考标准的偏倚。

（六）样本量

      样本量估算需综合考虑临床试验设计、主要评价指标和统计学要求。前瞻性试验在估算样本量时还需参考目标患者人群上的阳性率。注册申请人需明确样本量计算公式、相应参数及确定理由，以及所用的统计软件。

      对于复合终点，样本量估算需考虑满足所有单项指标的假设检验的样本量需求。假设软件的灵敏度为95%，临床认可的目标值为90%，则在双侧显著性水平0.05、把握度80%，至少需231例阳性病例。假设软件的特异性为85%，临床认可的目标值为80%，则在双侧显著性水平0.05、把握度80%，至少需466例阴性病例。在此基础上考虑5%-10%脱落率确定最终样本量（也需考虑本产品不能识别图片的患者样本量）。

（七）其他

临床试验资料需明确以下信息：

1.病例基线情况统计学描述，例如年龄、性别、身高、体重、流行病学特征、病例数（阳性病例数、阴性病例数；糖尿病视网膜病变分期类型）、HbA1c糖化血红蛋白指标、患者中散瞳的比例（如有）。

对患者的图像采集完成情况进行统计描述，计算例数和构成比。对没有完成采集的原因进行列表说明。

除灵敏度、特异性外，需补充统计阳性预测值和阴性预测值的结果，以及总体符合率。点估计需伴随95%置信区间的估算，并说明计算置信区间的方法。

2.疾病分期标准，如中华医学会眼科分会、国际眼科学会通用的5级分期体系（ICO），美国眼科学会糖尿病视网膜病变早期治疗研究等级划分标准（ETDRS）或者其他分期标准。

4.眼底照片采集情况统计学描述，包括数据来源机构的种类、等级和地域以及相机操作人员资质或者培训考核结果，眼底照相机厂商、型号规格和操作模式、图片相关参数。

5.进口软件还应当考虑中外人种和临床诊疗准则差异的影响及其风险。

6.禁忌证（如某些不能或不适合实施眼底照相的病症）。

四、参考文献

[1]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

[2]国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床试验设计指导原则:食品药品监管总局通告2018年第6号[Z].

[3]中华医学会眼科学分会眼底病学组,中国医师协会眼科医师分会眼底病学组.我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2022年)—基于循证医学修订[J].中华眼底病杂志, 2023(2).

[4]中华医学会糖尿病学分会视网膜病变学组.糖尿病相关眼病防治多学科中国专家共识(2021年版)[J].中华糖尿病杂志, 2021, 13(11):17.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20211006-00534.