真题透视 | 卫统研究设计题:从“看懵”到“写对”

注：不同教材实验设计的原则也有不同

①在《卫生统计学教程》（王燕、康晓平主编）教材中实验设计原则包括对照、随机化、重复、知情同意。

②在《医学统计学（案例版）》（第3版，罗家洪、郭秀花主编）教材中实验设计原则包括对照、随机化、重复、均衡。

▪概念：

完全随机设计又称简单随机设计，或单因素设计，或成组设计，是医学科研中最常用的一种研究设计方法。其采用完全随机化分组方法将同质的实验对象分配到不同的组，各组分别接受不同的处理。

▪优点：

设计简单，易于实施，适用面广，不受组数和各组样本量的限制。各组的样本含量可以相等，也可以不相等，但在总样本量不变的情况下，各组样本量相等时设计效率最高^[1]。

▪缺点：

样本量较小时，均衡性较差，与随机区组设计相比，效率较低。

▪具体步骤和方法：

①确定研究对象：根据研究的目的、纳入和排除标准、需要的样本量，从总体中选取一定数量的研究对象。

②编号：将n个受试对象按某一特征编号，如按动物体重大小等。

③取随机数：可从随机数字表或计算机获得。每个受试对象获得的随机数可是一位数，也可是两位数或三位数，一般要求与n的位数相同。

④确定组别：根据事先设定的规则，按照受试对象获得的随机数确定受试对象分配到哪一组。例如分两组可按随机数的奇偶；分k组按随机数除以k后的余数、或随机数重新排序后的序号确定组别。

▪注意事项：

①对照组可以不止一个，例如，同时设阳性对照和空白对照，多剂量对照等。各处理组应达到均衡一致，且应同期平行进行。由于本设计单纯依靠随机分组的方法对非处理因素进行平衡，缺乏有效的控制，因而其实验误差往往偏大。所以采用该设计时，对个体间同质性要求较高，在个体同质性较差或达不到设计要求时，完全随机设计并不是最佳设计。此时可以采用随机区组设计或拉丁方设计等^[1]。

②完全随机设计各组样本含量可相等也可不等。

✓各组样本含量相等时，称为平衡设计；

✓样本量不等时，称非平衡设计。

由于在总样本量一定时平衡设计分组简单，而且统计效率较高。

①配对设计：将实验对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个实验对象随机分配到两个不同的处理组，配对的因素应为可能影响实验结果的主要非处理因素。

②配伍设计：又称随机区组设计，随机区组设计是将几个实验对象按性质（如动物的性别、体重、患者的病情、性别、年龄等主要非处理因素）相同或相近者组成区组（或称配伍组），再分别将各区组内的实验对象随机分配到几个处理组，是配对设计的扩展。设计时应遵循“区组间差别越大越好，区组内差别越小越好”的原则。

▪常见的配对形式：

自身配对、亲缘配对/同源配对、条件配对^[2]。

①条件配对

条件相似的两个受试对象配成一对，随机地让其中一个接受A处理，另一个接受B处理。

②自身配对

把两种处理分别施于同一受试对象。

③自身前后配对

观察同一受试对象处理前后的变化。

④同源配对

来自母体（如双胞胎或多胞胎中的两个）相同的两个个体分别接受A、B处理^[3]。

▪优点：

配对设计和随机区组设计的优点是每个对子和区组内的实验对象具有较好的同质性，比完全随机设计减少了误差，因而更容易发现处理组间的差别，提高了实验效率。

▪缺点：

这种设计需要控制区组的条件，要求对子或区组内的处理因素个数与每个区组的实验对象数量相等，同一区组内的研究对象必须具有同质性。

▪具体步骤和方法：

①确定研究对象：根据研究的目的、纳入和排除标准、需要的样本量，从总体中选取一定数量的研究对象。

②形成区组并编号：将研究对象按照主要非处理因素相同或相近的原则配为区组，为同一区组内个体编号。

③取随机数：可从随机数字表或计算机获得，常取两位随机数字。

④确定组别：根据事先设定的规则，按照每个区组内研究对象获得的随机数确定研究对象分配到哪一组。例如分两组可按随机数的奇偶（此时为配对设计）；分k组按随机数除以k后的余数、或随机数重新排序后的序号确定组别（此时为随机区组设计）。

▪注意事项：

①随机区组设计是单向的区组化技术，由于同一区组内的受试对象条件基本相同，使得各处理组所用受试对象不仅数量相同，且保证了组间的均衡性，控制了一个已知来源的变异，降低了抽样误差，因而实验效率较高。

②采用配伍设计时，要尽可能使观察值不缺失，因为一个数据缺失，该区组的其他数据也就无法利用了。虽然统计学上有估计缺失值的统计方法，但缺失时信息的损失是较大的，缺失后的信息是无法弥补的^[4]。

注：随机区组设计又称为随机完全区组设计。而不完全随机区组设计，也称为平衡不完全随机区组设计。不完全随机区组设计常用于每个区组内的试验单位数小于试验因素水平数的试验研究场合^[5]。

某位研究者想要研究A、B两种方法测尿液导电率，将20组尿液样品分成两组，分别用A、B两种方法测定，使用两独立样本t检验进行比较，P＜0.05，得出结论“两种方法尿液导电率不同”，你认为该结论对吗？为什么？

•首先，研究设计是不合理的；

•其次，对于不同的研究设计，统计分析方法也不同，数据应该满足假设检验方法的前提条件；

•最后，统计学意义并不意味着具有实际的专业意义，研究结论不能绝对化。

①研究设计：

不合理的实验设计通常无法获得有效的数据或结果。由于20份尿液中各种物质的含量不相同，有可能会对导电率造成影响。题干中将20份尿液随机分为两组，为完全随机设计，并没有考虑尿液自身所含物质对结果的影响，研究设计不合理。

应该采用配对设计，将20份尿液标本一分为二，分别采用A、B两种方法进行测量，这样在每一份样品内部，消除了尿液自身所含物质对结果的影响，两种方法导电率结果的差异可以认为是A、B两种方法造成的。与完全随机设计相比，配对设计的优点是每个对子内的实验对象具有较好的同质性，比完全随机设计减少了误差，因而更容易发现处理组间的差别，提高了实验效率。

②统计方法：

统计推断无法纠正试验设计本身的缺陷。其次，数据应该满足假设检验方法的前提条件。选择假设检验的方法时，不仅要考虑研究的设计类型和变量类型等，还要考虑假设检验方法的前提条件，本题直接使用参数检验方法比较，过于武断。根据题干可知，假定数据资料满足参数检验方法的要求，对于配对设计的数值资料，应选择配对t检验。采用变量变换使之满足正态性要求或采用配对资料的符号秩和检验。

③研究结论：

▪统计学意义并不意味着具有实际的专业意义：推断结论应包含统计结论和专业结论两部分。统计结论只说明差异有无统计学意义，而不能说明专业上的差异大小。统计学角度认为两种方法不同，不代表在实际中这两种方法真的不同。当一个零假设（“无差异”或“无效应”）在常用的检验水准α=0.05情况下被拒绝，这表明是有效应存在的。

但是，这个效应可能十分微弱。并且，本题的样本量太少，数据结论的准确性存疑。在这20组尿液样品中可能存在影响结果的尿液样品。统计结论必须与专业结论有机地相结合，才能得出恰如其分、符合客观实际的最终推断结论。

▪结论不能绝对化：假设检验的结论是根据P值大小和检验水准作出的，冒着犯错误的风险。因此，报告结果时要给出检验水准的高低、单双侧检验的选择、样本量的大小等信息，以便读者判断结论的可靠程度。

24名志愿者，完全随机分成两组，接受降胆固醇试验，甲组系特殊饮食组，乙组系药物处理组，受试者在试验前后各测量一次血清胆固醇（mmol/L），问：

（1）试判断两组对象试验前血清胆固醇水平是否相当。

（2）分别判断两组是否有效。

（3）试判断两种降胆固醇措施效果是否得当。

请列出主要统计学分析计划（分析流程及所用的统计学方法，无须具体计算）。

本题中，出现了两种研究设计：

①24名志愿者随机分配至甲乙两组，属于完全随机设计；

②单独看甲组/乙组，在试验前后各测量一次，属于配对设计（自身配对）。需要根据研究目的、研究设计方法选出合适的统计分析方法。

①血清胆固醇属于定量资料，研究设计为完全随机设计，故两组对象试验前血清胆固醇水平的比较可以看成是两组独立样本均数的比较。可以选择两样本t检验、完全随机设计方差分析或Wilcoxon秩和检验。具体思路如下：

•首先对两组试验前血清胆固醇水平进行正态性检验以及方差齐性检验。

•若满足独立、正态、方差齐条件，则选择两样本t检验/完全随机设计的方差分析。

•如果数据满足独立性和正态性，但方差不齐，则使用t’检验。

•如果资料不满足正态性，则先进行变量变换，变换后的资料如果满足t检验的条件，则使用t检验/完全随机设计的方差分析，如果不满足正态性，则使用Wilcoxon秩和检验。

②以甲组为例，研究者在试验前后各测量一次胆固醇，研究设计为自身配对设计，判断甲组饮食是否有效可以看成是配对设计均数的比较。具体思路如下：

•首先计算甲组试验前后血清胆固醇的差值，对差值进行正态性检验。

•如果差值满足正态分布，可以采用配对t检验。

•如果差值不满足正态分布，采用变量变换使之满足正态性要求或采用配对资料的符号秩和检验。

③判断两种降胆固醇措施效果是否得当，即判断甲乙两组试验前后的差值是否相等。甲乙两组为完全随机设计，本问可以看成是两独立定量数据的比较，具体分析思路如下：

•分别计算甲乙两组试验前后数据的差值，对两组差值进行正态性检验以及方差齐性检验。

•若满足独立、正态、方差齐条件，则选择两样本t检验/完全随机设计的方差分析。

•如果数据满足独立性和正态性，但方差不齐，则使用t’检验。

•如果资料不满足正态性，则先进行变量变换，变换后的资料如果满足t检验的条件，则使用t检验/完全随机设计的方差分析，如果不满足正态性，则使用Wilcoxon秩和检验。