夜雨聆风
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肥胖的影响远不止于新陈代谢和脂肪储存，它还会改变多个器官系统的免疫活性、神经结构和组织排列，增加患 2 型糖尿病、心血管疾病、中风、神经病变以及癌症等疾病的风险。然而，尽管存在这些全身性影响，研究人员一直缺乏能够在完整生物体中以高分辨率研究与疾病相关全身变化的工具。
该研究开发出了一套基于基础模型的深度学习算法工具——MouseMapper，旨在分析全身性生物成像数据。该 AI 工具可自动分割 31 种器官和组织类型，并对全身的神经和免疫细胞进行定量映射，从而以细胞级精度绘制出疾病在整个小鼠体内引发的变化。研究团队使用 MouseMapper 研究饮食诱导的肥胖，发现了肥胖相关的广泛炎症以及此前未知的神经损伤。
总的来说，该研究提供了一种强大且可扩展的方法，用于识别和量化全身系统性病理，将动物模型中的分子机制洞察与人类疾病状况联系起来。
值得一提的是，研究团队已将该研究中的全身数据集公开在线发布，使全球科学家能够探索与肥胖相关的各组织和器官系统的改变。论文通讯作者 Ali Ertürk 表示——我们的目标是建立一个全面框架，以理解疾病如何影响作为相互关联系统的身体，我们的长期愿景是构建逼真的小鼠健康与疾病状态下的数字孪生：可在计算机上进行查询、扰动和筛选的细胞级图谱，从而使我们能够精准识别疾病引发的最早期变化，设计预防措施，并加速新疗法的发现，同时减少所需开展的实体实验数量。
为什么需要全身分析？
许多疾病，特别是像肥胖这样的生活方式相关疾病，会对全身多个器官系统产生深远影响。而传统的研究方法往往只能关注局部变化，缺乏全面了解疾病的全身系统性效应的工具。
在这项最新研究中，研究团队开发了 MouseMapper，这是一套基于基础模型的深度学习算法，可实现对小鼠全身多系统的疾病分析。
具体来说，MouseMapper 基于一个名为 VesselFM 的 3D 基础模型构建，包含三个核心模块——
神经模块：能够分割和分析全身的神经网络，甚至能解析细微的轴突分支；
免疫模块：识别和量化免疫细胞及其在组织中的分布；
组织模块：将分割出的结构映射到 31 个器官和组织中，实现跨条件的定量比较。
全身 3D 重建
这个框架的最大优势在于其强大的泛化能力——无需重新训练就能适应不同的成像分辨率和抗体标记数据集。
肥胖如何改变神经系统？
接下来，研究团队使用 MouseMapper 分析了高脂饮食诱导的肥胖小鼠。令人惊讶的是，该研究发现，肥胖不仅影响代谢，还显著改变了神经系统的结构。
肥胖状态下全身尺度下神经和巨噬细胞的直接可视化
最关键的发现出现在三叉神经眶下分支（眶下神经）——这是负责面部感觉感知的重要神经，特别是与胡须触觉探索相关。在肥胖小鼠中：神经末梢数量减少了 60.7%；神经网络的边和顶点数量分别减少了 57.8% 和 57.6%；神经密度在整个身体和脂肪组织中均显著降低。
全身神经分割揭示肥胖小鼠眶下神经的结构变化
这些肥胖相关的神经系统结构变化不是“纸上谈兵”。研究团队进行了胡须刺激测试，发现肥胖小鼠对胡须刺激的反应明显减弱。这表明肥胖引起的三叉神经眶下分支的结构变化可能导致感觉功能障碍。
从分子机制到人类验证
为了探究肥胖引起的上述变化的分子基础，研究团队对三叉神经节（眶下神经的起源）进行了空间蛋白质组学分析。他们发现了 230 个差异蛋白质，涉及多个关键通路——肌动蛋白细胞骨架调控通路；RHO GTP 酶效应器通路；轴突导向通路；补体和凝血级联通路。
特别值得注意的是，SERPIN-A 家族蛋白的下调可能削弱了控制炎症诱导组织损伤的能力。
更令人信服的是，研究团队在人类样本中验证了上述发现。对瘦个体和肥胖个体的三叉神经节的分析显示，人类中也存在类似的分子变化模式，包括补体系统、细胞外基质组织和轴突导向相关通路的改变。
MouseMapper 的意义
MouseMapper 的成功开发标志着系统生物学研究的一个重要里程碑：
1、全面性：首次实现了全身范围的细胞水平定量分析；
2、高分辨率：能够解析细微的神经分支和免疫细胞簇；
3、自动化：AI 驱动的工作流程大大提高了分析效率；
4、可扩展性：框架设计允许扩展到其他疾病模型和研究领域。
这项技术不仅为肥胖研究提供了新视角，更为理解各种系统性疾病的全身效应开辟了新途径，未来，类似的全身性分析框架可能成为疾病机制研究和药物开发的标准工具。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10535-2
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