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IF16.6|浙江大学|AI 工具 CycloPepper,预测环肽环化可行性加速治疗性环肽研发
IF16.6|浙江大学|AI 工具 CycloPepper,预测环肽环化可行性加速治疗性环肽研发本期拆解一篇Nature Communications（IF=16.6）AI 多肽药物设计高分文章，来自浙江大学团队。 完整研究范式：自动化 CycloBot 平台标准化合成构建 306 条环肽数据集、多维度特征工程、12 套机器学习模型训练筛选、实验验证 74 条多肽、开发 CycloPepper 开源网页 / 客户端工具，实现环肽环化位点快速预测。 针对头‑尾环肽合成产率高度依赖序列、试错成本高的痛点，用 AI 减少实验摸索，做多肽、大环类 AI 药物设计的小伙伴可以重点参考这套完整范式！
一、研究背景：治疗性环肽优势显著，但头‑尾环化合成存在巨大瓶颈 环肽对比线性多肽拥有更高靶点亲和力、抗蛋白酶水解、膜通透性更好等成药优势；头‑到‑尾环化策略不会残留游离 N/C 末端，非常适合计算机辅助药物设计。但是环肽环化高度依赖氨基酸序列，环化位点选择直接决定合成成败，传统依靠大量实验试错，文献数据集质量参差不齐，制约环肽药物开发，本文结合自动化合成平台与机器学习，解决环肽环化可行性预测难题。 
图 1 研究背景与整体技术工作流 a 环肽相对线性多肽的治疗优势；b 头‑尾环化策略的特点，适配计算机辅助药物设计；c 环化位点选择会显著影响环肽合成能否成功；d 整套工作流程：自动化合成建数据集→机器学习建模→实验验证→开发 CycloPepper 网页 + 软件平台指导环肽设计
二、CycloBot 自动化合成平台构建标准化环肽数据集 采用 DAN 树脂无裂解树脂上环化策略，依靠 CycloBot 自动化合成平台完成 2‑14 残基共 306 条多肽的合成，LC‑MS 判定环化成功 / 失败，构建正负样本均衡的高质量数据集，规避文献来源数据条件不一致的问题，为后续机器学习提供可靠训练数据。 
图 2 环肽数据集自动化构建流程 a 基于 DAN 树脂的树脂上头‑尾环肽合成路线；b CycloBot 自动化合成系统、AutoXpert 控制软件，LC‑MS 检测产物，快速构建标准化 306 条环肽数据集
三、多肽多维度特征工程，12 种机器学习模型筛选得到最优 SVC 模型 构建多维度特征，包含 one‑hot 独热编码、AAC 氨基酸组成、DPC 二肽组成、领域手工特征，组合得到 716 维特征向量；对比 12 种机器学习分类算法，五折交叉验证，SVC 支持向量分类模型取得最高平均交叉验证准确率 84%，选定该模型用于后续预测。 
图 3 多肽特征工程与机器学习模型性能对比 输入特征包含 one‑hot 编码序列、AAC、DPC、领域手工特征，图中展示各类编码原理；柱状图展示 12 个模型五折交叉验证准确率，黄色高亮 SVC 模型为最优模型
四、74 条多肽开展湿实验验证，模型整体预测准确率达 86% 使用随机生成序列以及太子参来源天然活性环肽，对全部潜在环化位点做合成验证，总计 74 组合成实验，预测与实验结果比对，整体预测一致性 86%；部分序列全部位点预测 100% 准确，证明模型具备良好泛化能力，可用于筛选可行环化位点，减少实验试错。 
图 4 机器学习预测结果与实验验证对比 a‑h 随机生成环肽；i‑l 天然来源活性环肽；框内 P 代表模型预测结果，E 代表真实实验结果；灰色虚线框代表预测与实验不一致；m 汇总各个序列以及总体预测准确率，黄色标注总体 86%
五、开发 CycloPepper 开源平台，支持单条 / 批量环肽序列环化位点预测 基于训练好的 SVC 模型开发 CycloPepper 工具，同时提供网页端 + 本地软件客户端，支持单条序列、CSV 批量上传，数秒输出每个位点环化可行性，绿色标记可行位点，红色标记不可行位点；针对 CD52、PD‑L1、TNF、HER2 等多个疾病靶点 561 条候选环肽做测试，可筛除 39.2% 不可合成序列，节约环肽药物研发时间与成本。 
图 5 CycloPepper 平台功能与治疗靶点环肽设计应用 CycloPepper 工具输入输出演示，支持单条、批量预测；针对 6 个抗体 CDR 区模板序列，批量评估环肽环化可行性，快速筛选可合成治疗性环肽序列
六、研究总结
💡科研启示：多肽 / 大环分子 AI 药物设计，高质量标准化实验数据集是模型上限；自动化合成 + 机器学习的组合，是多肽药物开发降本增效的重要路线。
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利用 CycloBot 自动化合成平台构建 306 条 2‑14 残基高质量环肽数据集，解决公开环肽合成数据质量差的痛点。 多维度特征工程，筛选 SVC 机器学习模型，交叉验证准确率 84%，外部 74 条多肽实验验证准确率 86%，可以预测头‑尾环肽各个位点环化可行性。 开源 CycloPepper 工具，网页 + 客户端双端可用，支持批量预测，面向治疗靶点环肽设计，提前筛除不可合成序列，降低实验试错成本，加速环肽类药物开发。
