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【虚拟细胞】AI 虚拟细胞用于药物发现与药理学研究
《AI virtual cells for drug discovery and pharmacology》
AI 虚拟细胞用于药物发现与药理学研究 综述深度总结文档
期刊：Trends in Pharmacological Sciences（Cell Press / Elsevier）上线时间：2026-09-08，Online now（校正清样 Article in Press）DOI：10.1016/j.tips.2026.08.006文章类型：综述 Review作者：Shihang Wang¹，Yang Zhang²,³\，Dong Wang⁴\，Huanxiang Liu¹\，Xiaojun Yao¹\¹ 澳门理工大学；² 中国医学科学院系统医学研究所；³ 新加坡国立大学；⁴成都中医药大学* 通讯作者基金项目：澳门科技发展基金 0030/2024/RIA1、澳门理工大学 RP/FCA-15/2023、新加坡教育部、新加坡国家研究基金会；作者声明无利益冲突版权说明：© 2026 Elsevier Ltd.，原文为订阅付费内容。本文属于学术评论介绍用途，图文引用符合《中华人民共和国著作权法》第二十四条第二项合理使用条款，版权归原文作者与出版社所有。 |
目录
1.文章 Highlights 核心要点（原文摘录 + 深度解读）
2.引言：药物研发与临床前药理学的固有痛点
3.虚拟细胞概念三代演化历史与定义辨析
4.AI 虚拟细胞完整技术体系（三层架构）
5.AI 虚拟细胞在药物发现与药理学中的细分应用场景
6.当前领域核心技术瓶颈与底层科学挑战
7.领域三大根本性学术争议（正反论据 + 综述立场）
8.分阶段技术发展路线图
9.综述结论与未来学科建设建议
10.参考文献规范引用格式
1. 文章 Highlights 核心要点（原文摘录 + 深度解读）
原文 Highlights： 1. AI virtual cells complement experiments by predicting unmeasured cellular responses. 2. Current evidence is strongest within bounded, well-defined biological contexts. 3. AI virtual cells integrate prior biological knowledge with multi-omics and perturbation data. 4. Challenges remain for generalization, causal interpretation, and experimental validation. 5. Pharmacologists need to establish benchmark datasets and validation standards for AI virtual cells. |
原文要点 | 中文翻译 | 深度解读 |
AI virtual cells complement experiments by predicting unmeasured cellular responses. | AI 虚拟细胞可预测未被实验测量的细胞响应，作为湿实验的补充。 | 定位不是替代实验。湿实验成本高、通量有限，大量扰动组合无法实测；AI 虚拟细胞用于在硅上探索海量候选条件，生成假说，缩小实验范围。 |
Current evidence is strongest within bounded, well-defined biological contexts. | 当前 AI 虚拟细胞可靠结果，仅在边界清晰、定义明确的生物学场景下成立。 | 模型在单一细胞类型、单一疾病背景、已知扰动类型下效果稳定；跨组织、跨患者、全新扰动场景预测可信度大幅下降，不能无限制泛化。 |
AI virtual cells integrate prior biological knowledge with multi-omics and perturbation data. | AI 虚拟细胞融合生物先验知识、多组学数据、扰动数据集。 | 区别普通单细胞 AI 模型：单纯数据驱动模型只学习相关性；AI 虚拟细胞强制引入已知生物学通路约束，把机理知识嵌入模型训练。 |
Challenges remain for generalization, causal interpretation, and experimental validation. | 泛化能力、因果可解释性、实验闭环验证仍是三大核心挑战。 | 1）分布偏移导致跨样本失效；2）黑盒模型只能输出预测值，无法解释分子机制；3）大量 AI 模型缺少配套湿实验验证。 |
Pharmacologists need to establish benchmark datasets and validation standards for AI virtual cells. | 药理学界需要为 AI 虚拟细胞构建基准数据集与标准化验证规范。 | 目前领域无统一评测标准，不同论文模型之间无法横向对比；需要药理学家、计算生物学家联合制定专门基准，而不是复用普通单细胞组学数据集。 |
2. 引言：药物研发与临床前药理学的固有痛点
临床前药理学是药物从靶点到临床转化的关键环节，传统研究体系长期存在难以解决的固有短板，也是本文提出 AI 虚拟细胞的底层动因。
2.1 传统体外细胞模型局限
常规二维培养细胞系是药物筛选主流工具，但存在显著缺陷：
1.人为均质化：细胞培养后丢失体内天然细胞异质性，无法还原肿瘤、免疫组织内部多种细胞亚型共存状态；
2.静态培养体系：缺少细胞外基质、细胞间通讯、动态微环境刺激；
3.表型简化：只能检测简单终点指标（细胞活力、凋亡），很难捕捉基因、蛋白层面的动态通路变化。
2.2 动物模型的物种鸿沟
啮齿类等模式动物是临床前体内金标准，但物种差异是药物研发失败的重要原因：
•人和小鼠的代谢通路、免疫调控、受体同源性存在巨大差异；
•在动物身上有效的候选分子，进入人体临床试验后药效消失或出现未知毒性；
•动物实验成本高、周期长，同时伴随动物伦理约束。
2.3 高通量筛选与 AI 组学模型现存短板
传统高通量小分子筛选成本极高，百万级化合物筛选经费巨大。而早期单细胞 AI 模型本身存在短板：
1.大多为相关性模型：仅拟合组学数据分布，无法回答“药物扰动后，通过哪一条通路改变细胞表型”；
2.缺少药理学视角：很多计算模型面向基础生物学，没有适配药效、脱靶毒性、耐药等药理学任务；
3.扰动建模能力弱：很多单细胞基础模型擅长细胞分类，但难以稳定预测基因敲除、小分子干预后的细胞状态改变。
本文提出解决方案：AI 虚拟细胞，建立一套兼顾机理、多组学、扰动预测的数字细胞系统，填补传统实验体系的空白。 |
3. 虚拟细胞概念三代演化历史与定义辨析
很多文献会混淆“系统生物学虚拟细胞”、“单细胞 AI 模型” 和本文定义的 AI 虚拟细胞，综述专门划分三代发展阶段：
代次 | 名称 | 核心建模方法 | 核心优势 | 核心局限 |
第一代机理虚拟细胞 | Mechanistic Virtual Cell | 常微分方程 ODE、布尔网络、定量系统生物学网络 | 通路完全可解释，因果逻辑清晰 | 仅支持少量基因 / 分子；大规模多组学场景下计算量爆炸，无法处理细胞异质性 |
第二代单细胞 AI 模型 | Single-cell AI foundation model | scGPT、scMamba、GNN，纯数据驱动，拟合单细胞转录组 | 可以处理百万级单细胞数据，高维组学表征能力强 | 缺少生物先验约束，容易学习虚假相关；扰动预测因果性不足，药理学家难以采信 |
第三代AI 虚拟细胞（本文核心定义） | AI Virtual Cells | 机理先验约束 + 多组学 + 扰动大模型融合 | 兼顾高维数据拟合 + 通路可解释性；支持硅上扰动模拟；支持「计算预测 - 湿实验验证」闭环迭代 | 高度依赖高质量标注扰动数据集；跨生物学场景泛化能力不足 |
✅ 本文正式定义：AI 虚拟细胞是融合先验生物学知识，基于多组学与扰动测量数据构建的细胞数字代理；可以在硅上模拟基因编辑、小分子药物等外部干预，预测未测量的细胞分子表型与功能响应，并支持持续的计算预测 - 湿实验验证闭环迭代。❗ 重要区分：AI 虚拟细胞 ≠ 单细胞基础模型；AI 虚拟细胞 ≠ 纯 ODE 机理模型。 |
4. AI 虚拟细胞完整技术体系（三层架构）
4.1 架构总览 Mermaid 代码（高兼容版本，可直接复制到 Mermaid Live Editor / Typora / Obsidian 渲染）
4.2 输入层详细说明
输入层是 AI 虚拟细胞的数据底座，三类信息缺一不可：
1.多组学测量数据：捕获细胞在基线状态下分子全貌，包括单细胞转录组、空间转录组、蛋白质组、染色质开放区域等，用来刻画细胞异质性；
2.扰动数据集：模型训练的核心监督信息，包含不同剂量药物处理、CRISPR 敲除 / 激活、细胞因子刺激等干预后的细胞测量结果；
3.生物先验知识库：文献与数据库沉淀的生物学知识，蛋白互作网络、信号通路、基因本体注释、疾病相关基因，作为模型正则约束，减少虚假相关性。
4.3 核心建模层详细说明
核心建模层是 AI 虚拟细胞的引擎，由三大协同模块构成：
1.细胞状态表征模块：采用 scGPT、scMamba 等单细胞生物基础模型，把上万维基因表达数据压缩到低维隐空间，刻画细胞类型、分化状态、疾病状态；
2.多模态融合模块：使用图神经网络 GNN + 注意力机制，融合基因网络拓扑、细胞空间位置、小分子化学结构，打通分子 - 细胞跨模态信息；
3.因果扰动建模模块：本综述重点强调模块。普通深度学习只学习相关性；因果建模用于分离“自发变化” 和 “外部干预（药物 / 基因编辑）带来的变化”；并嵌入机理正则约束，让模型预测符合已知生物学通路，减少无意义预测。
4.4 输出任务层（药理学应用层）
模型输出面向药物研发真实任务，不局限基础科研。
5. AI 虚拟细胞在药物发现与药理学中的细分应用场景
应用方向 | 任务描述 | 药理学价值 |
靶点识别与优先级排序 | 硅上模拟基因敲低 / 过表达，评估基因扰动对疾病细胞的功能效应 | 快速筛除假阳性靶点，减少后续湿实验靶点验证成本，评估靶点可成药性 |
小分子扰动模拟与药效评估 | 批量预测候选化合物处理后，细胞转录、蛋白通路变化，评估药效、亚型选择性 | 大规模先导化合物虚拟筛选，优先选出机制清晰的候选分子 |
耐药机制、肿瘤微环境仿真 | 模拟细胞状态转换、细胞间通讯，模拟肿瘤细胞在持续药物压力下获得性耐药过程 | 预测耐药克隆，提前设计联合用药方案 |
早期脱靶毒性预测 | 模拟候选药物对正常人体细胞亚型的扰动，预测非特异性通路激活 / 抑制 | 临床前早期识别脱靶风险，降低后期毒理实验失败概率 |
细胞治疗方案设计 | iPSC 重编程、分化过程仿真；CAR-T 细胞与肿瘤细胞免疫互作模拟；辅助基因编辑方案设计 | 优化细胞制备工艺，预测编辑后细胞安全性与功能，降低细胞治疗研发试错成本 |
6. 当前领域核心技术瓶颈与底层科学挑战
6.1 模型泛化性挑战（分布偏移）
AI 虚拟细胞在训练集覆盖的细胞类型、药物分子上表现良好。但遇到全新患者原代细胞、全新化学骨架小分子、陌生组织微环境时，预测性能显著下降。根本原因：生物数据存在分布偏移，不同样本、不同批次测序、不同培养条件都会改变组学分布。综述提出解决方向：构建跨队列、跨组织的标准化药理基准数据集。
6.2 因果可解释性矛盾（黑盒 vs 机理）
•纯大模型（黑盒）：预测性能高，但无法解释扰动通过哪条信号通路起作用；药理学家无法判断预测结果是真实生物学效应，还是数据噪声带来的假象；
•纯机理 ODE 模型：通路完全可解释，但无法适配百万级单细胞多组学大数据，模型表达能力弱。综述观点：下一代 AI 虚拟细胞最优路线是机理约束生物基础模型，将已知通路作为正则项嵌入 AI 模型，兼顾预测性能和机制可解释性。
6.3 实验闭环验证难题
硅仿真结果不等于真实生物学行为。当前大量 AI 建模工作只停留在计算层面，缺少配套湿实验验证。综述反复强调 AI 虚拟细胞定位：假说生成工具，候选排序工具，绝对不能替代湿实验。模型预测必须设计针对性实验验证，再将新实验数据回流，迭代更新模型。缺少这个闭环，模型无法落地到药理学。
7. 领域三大根本性学术争议（正反论据 + 综述立场）
争议 1：AI 虚拟细胞是预测工具，还是生物学数字替身？
•正方：当模型能够稳定复现大量独立扰动实验结果，定量匹配真实细胞响应，就可以视为细胞的数字替身，直接用于生物学机理探索。
•反方：生物系统具有内在随机性，细胞状态本身存在波动；模型永远是真实细胞的近似简化，仅适合候选排序，不能直接推导生物学因果机制。
综述立场：现阶段 AI 虚拟细胞定位为假说生成工具；数字替身是长期远景目标，目前还达不到。 |
争议 2：建模路线选择：强机理约束，还是纯数据驱动大模型？
•正方：海量多组学 + 扰动数据集足够支撑模型学习隐式生物规律，不需要人工硬编码通路，人工通路知识本身存在不完整性。
•反方：生物实验数据噪声高、标注稀缺；缺少机理先验约束，模型极易学习数据中的虚假相关性，跨场景直接失效。
综述立场：机理约束 + 数据驱动融合路线是最优方案，二者不能二选一。 |
争议 3：长期视角，AI 虚拟细胞是否能够替代动物药理实验？
•正方：随着多尺度模型不断完善，可以规避物种差异，减少动物使用，实现 3R 原则。
•反方：体内系统包含免疫、代谢、器官间相互作用；细胞层面模型无法还原体内全部复杂耦合系统。
综述立场：长期可以实现部分替代，大幅减少动物实验数量；完全替代体内动物模型几乎不可能；AI 虚拟细胞、体外模型、动物实验三者是互补关系，不是替换关系。 |
8. 分阶段技术发展路线图
阶段 | 时间尺度 | 发展目标 | 适用范围 | 核心任务 |
短期 | 1–3 年 | 成熟落地应用 | 单一细胞类型，简化微环境 | 靶点筛选、先导化合物扰动预测；建立小规模基准数据集；验证计算 - 湿实验闭环 |
中期 | 3–10 年 | 扩展至虚拟组织 | 加入细胞空间位置、细胞外基质、细胞间互作 | 组织层面药理响应模拟；肿瘤类器官仿真；多细胞系统扰动预测 |
长期 | >10 年 | 多尺度人体数字药理平台 | 分子→细胞→组织多尺度耦合 | 部分替代传统动物药理实验；支持人体层面候选药物药效、安全性评估；但仍需要体内实验做最终验证 |
9. 综述结论与未来学科建设建议
9.1 总结
本综述是药理学领域首篇专门定义 AI 虚拟细胞的权威综述，系统区分新一代 AI 虚拟细胞与传统系统生物学虚拟细胞、普通单细胞 AI 基础模型。AI 虚拟细胞核心价值，不是完全取代湿实验，而是低成本在硅空间探索海量未实测扰动条件，缩小候选范围，生成可被实验验证的生物学假说。目前领域最大瓶颈不在于神经网络架构创新，而是高质量扰动基准数据集、因果建模算法，以及稳定运行的计算 - 湿实验闭环验证体系。
9.2 学科建设建议（综述提出）
1.跨学科协作：推动药理学家、计算生物学家、AI 算法科学家联合，以药理学任务为导向设计数据集，而不是单纯组学数据集；
2.统一评测基准：建立公开标准化药理基准数据集，实现不同模型横向对比；
3.建立验证规范：制定 AI 虚拟细胞的实验验证标准，计算预测必须配套针对性湿实验；
4.明确应用边界：学术界、工业界都需要清楚 AI 虚拟细胞适用范围，避免过度宣传、夸大模型能力。
生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。
生物产业+物理AI=生物智能
产业智能官：NeuroAI
加入知识星球“生物智能研究院”：自动化生物铸造厂OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（NeuroAI）；实现产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。
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