AI驱动药物重定位的技术逻辑与全球实践

临床的困境

假设你是一位三甲医院的肿瘤科医生，面前坐着一位60岁的晚期胰腺癌患者。他的体能状态尚可，肝功能基本正常，但他的肿瘤在标准一线化疗后进展了。现在你有六个可选方案，分别来自不同的临床指南、不同的文献报道、不同的专家推荐。你该选哪个？

更麻烦的是，这六个方案没有一个是专门针对他这种分子亚型验证过的——因为他的分子亚型在临床试验里样本量太少，根本做不出统计差异。你只能凭经验试。

这不是虚构场景。这是肿瘤科每天都在发生的真实困境。用专业术语说，叫“试错式用药”——一个一个试，试到有效为止。

问题的本质不是“没有药”，而是“不知道哪个药对谁有效”。

老药新用——药物重定位的概念

2023年，解放军总医院血液科来了一位特殊的患者。他患血友病B长达18年，已经坐上轮椅——医学上叫“血友病性关节病”，关节反复出血导致的不可逆损伤。血友病B是X连锁隐性遗传病，患者体内缺乏凝血因子IX。传统治疗靠终生输注凝血因子，一年几十万。基因治疗倒是能治本，但定价超过2400万人民币一针。

卢学春教授团队没有给他开新药。他们做了一个在当时看来相当“非主流”的操作：抽血、测序、跑数据、翻老药数据库。然后在几千种已上市药物里，挑出了几种便宜到“不起眼”的老药，组合成一个方案。半年后，这位18年没站起来过的“玻璃人”，自己走出了医院。

一年药费？几千块人民币。

这个案例之所以震撼，不是因为技术多高深，而是它揭示了一个被长期忽视的可能性：我们需要的很多“新药”，可能早就躺在药房里了。我们只是不知道该怎么用它。

而这套方法论之所以能从“个案”走向“系统”，是因为AI提供了一种前所未有的能力：在数万种药物和数万个基因之间，找到那个“恰好能纠正这位患者疾病指纹”的匹配点。

同病异治的概念

在讨论AI如何工作之前，有必要先理解一个基础问题：为什么同样的药，对有些人有效，对有些人无效？

这个问题在医学上被称为“患者异质性”。表面上患有同一种疾病的两个人，在分子层面可能完全不同。以阿尔茨海默病为例，同样是“轻度认知障碍”，A患者可能是以β-淀粉样蛋白沉积为主，B患者可能是以Tau蛋白缠结为主，C患者可能是神经炎症主导——而不同DMT药物的靶点各不相同。

传统临床试验的逻辑是“找平均效应”：入组几百几千个患者，给同样的药，看整体统计上有没有差异。如果平均效应显著，药就获批。但这个逻辑有一个致命问题：如果药只对30%的患者有效，在整体统计里这个信号很容易被70%的无效者稀释掉。但这也正是很多III期试验失败的原因——不是药没用，是它只对特定人群有用，而临床试验没有能力提前把这些人筛出来。

AI的逻辑：从数据库到知识图谱再到匹配

很多人听到AI找药，第一反应是AI在实验室里设计新分子，但不是笔者本文主要讨论的问题。我们要讨论的是如何把A（药物）和B（疾病）之间已经存在、但散落在各个数据库里的关联信息，系统性地找出来、连起来、排个序。为什么这个任务适合AI完成？因为药物治疗散在的信息是海量的PubMed上有超过3500万篇文献，DrugBank收录了超过1.3万种药物，ClinVar登记了超过25万个基因变异。把所有这些信息放在一位临床医生的记忆里是几乎不可能的，但放在一个知识图谱里是完全可以实现的。

一个药物治疗的各类信息可能散落在几十个不同的数据源里——靶向哪个蛋白，在哪个信号通路上起作用，有什么副作用，在哪些疾病里被尝试过，与哪些基因变异有交互作用。AI做的事情，就是把所有这些碎片信息拼成一个完整的“药物-疾病-患者”关联网络。

知识图谱的构建过程

知识图谱是一种用“节点”和“边”来表示知识的数据结构。节点代表实体——药物、疾病、基因、蛋白质、通路、副作用；边代表实体之间的关系——“药物A靶向蛋白B”、“基因C突变与疾病D相关”、“药物E可用于治疗疾病F”。当这些节点和边被组织成一个巨大的网络时，它就变成了一个可以进行“推理”的知识库。如果一个药物靶向的蛋白质恰好与某个疾病的致病基因在同一个通路上，那这个药物就值得被“重定位”到这个疾病。

如何搭建药物-疾病的知识图谱

第一步是数据采集。从PubMed文献中，用自然语言处理技术自动抽取出“药物X与疾病Y相关”这样的三元组。从ClinicalTrials.gov中，提取已完成和正在进行的临床试验信息。从DrugBank、ChEMBL等药物数据库中，获取药物的化学结构、靶点、适应症。从TCGA、UK Biobank等组学数据库中，获取基因表达、突变和临床结局数据。

第二步是知识融合。不同数据源对同一实体的命名可能不同——“阿司匹林”和“乙酰水杨酸”指向同一个药物。需要通过实体对齐技术，将分散的信息整合成一个统一的网络。

第三步是图嵌入。将知识图谱中的节点映射到高维向量空间。这个过程的核心思想是：在向量空间中，“相似”的实体应该拥有“相近”的坐标。如果一个药物和一个疾病在知识图谱中通过多条路径相连，它们的向量表示就应该比较接近。

第四步是链接预测。给定一个药物节点和一个疾病节点，模型预测它们之间是否存在“可治疗”关系。如果预测得分很高，这个药物-疾病组合就值得被进一步研究。

知识图谱搭建的概率学基础

笔者还是比较喜欢数学推导，虽然我是学临床的，但还是很喜欢数学推演的严谨过程。

I：将疾病状态表示为一个向量

假设基因表达谱包含n个基因。健康个体的表达水平构成一个基准向量：

其中每个分量h_i代表第i个基因在健康状态下的表达量（通常取人群均值）。

某位患者的表达水平构成一个患者向量：

将两个向量逐分量相减，得到偏差向量（即“疾病指纹”）：

其中Δ_i = p_i - h_i。若Δ_i > 0，表示该基因在患者体内上调（表达过高）；若Δ_i < 0，表示下调（表达过低）。

这一步骤的本质是：将“疾病”从一种模糊的临床描述，转化为一个精确的向量坐标。每一种疾病——甚至每一位患者的疾病——都有其独特的Δ向量。

II：将药物效应也表示为一个向量

对于一个候选药物d，将其施加于健康细胞或模型系统后，测量基因表达的变化，得到药物扰动向量：

其中t_{d,i}表示该药物在第i个基因上引起的表达变化量（正值为上调，负值为下调）在EpiMed、LINCS等药物功能基因组数据库中，每种药物都有其独特的扰动向量。

III：匹配度评分——余弦相似度

匹配的核心问题是：药物T_d的扰动方向，是否与患者Δ的异常方向相反？若两者在同一个基因上的变化方向相反（Δ_i为正、t_i为负，或反之），则该药物在该基因上具有“纠正”效应。将这种“反向对齐”的程度用一个标量评分来量化：余弦相似度的计算公式为：

展开为：

如果S_d < 0，则药物扰动方向与疾病偏差方向总体相反，药物有治疗潜力。反之S_d > 0，则药物扰动方向与疾病偏差方向总体相同，可能加重病情。S_d值越接近-1，表示药物与患者的分子匹配度越高。

IV：从匹配得分到概率预测——逻辑回归

余弦相似度提供了一个连续性的匹配评分，但临床决策需要的是一个二元输出：推荐 / 不推荐。逻辑回归模型将连续得分转换为概率。

给定一个药物-患者配对的特征向量X（包含余弦相似度S_d以及药物理化性质、患者临床特征等其他变量），逻辑回归模型输出“该药对该患者有效”的概率：

其中x₁, x₂, ..., x_m是特征变量，β₀, β₁, ..., β_m是模型从训练数据中学习到的权重参数。逻辑回归的决策边界由一个阈值（通常为0.5）决定：若P ≥ 0.5，则预测为“有效”。权重参数β的估计过程，即模型的“学习”过程，基于最大化似然函数，等价于最小化交叉熵损失：

V：从线性到非线性——深度神经网络

真实系统的基因数量级为2万个，药物与疾病之间的关联函数通常是非线性的。AI可以调用深度神经网络通过多层非线性变换实现更精确的拟合：

下面我们用一个简化的例子来说明整个过程。假设对于某种疾病我们只关注4个基因（G1, G2, G3, G4）的表达情况，某位患者的疾病向量为：

即G1上调了2.0倍，G2下调了1.5倍，G3上调了0.5倍，G4下调了1.0倍。

现在有两个候选药物A和B，它们的药物扰动向量分别为：

计算药物A的余弦相似度：

S_A ≈ -0.997，非常接近-1，说明药物A的扰动方向与患者的疾病指纹几乎

完美相反——药物A对该患者有极高的治疗潜力。

S_B ≈ 0.237，为正值，说明药物B的扰动方向与疾病指纹方向相同——可

能加重病情。

在这种情况下，AI会推荐药物A，而不是药物B去治疗。

AI驱动药物重定位的实践

AI驱动的药物重定位并非仅有自上而下的平台路径，全球范围内已有大量自下而上的临床实践，临床医生在诊疗一线发现问题、提出假说、用已上市药物尝试解决，最终形成病例报告发表于学术期刊。这些分散的个体经验，构成了药物重定位最原始的“数据矿藏”，而AI的价值正是在于将这些碎片化的临床证据系统化、规模化。

2025年发表于Journal of Biomedical Informatics的PDR框架，首次在单患者分辨率上实现了药物重定位，整合UK Biobank个体数据与61,146个实体、1,246,726条关系的知识图谱。以阿尔茨海默病为案例，PDR框架比较了三种患者特异性模型与基础模型的预测能力。结果发现，整合患者数据——特别是多基因风险评分——显著影响了药物优先级排序。每个患者模型都识别出了基础模型未能发现的新候选药物。

2025年发表于PubMed的一项研究描述了一个靶向药物重定位的新平台，该平台绕过了对已知病理生理学的依赖，通过验证步骤为药物重定位带来更严格的科学严谨性和机制洞察。另一项发表于2025年的研究评估了机器学习和AI在肿瘤药物重定位中的作用，指出ML为肿瘤药物重定位提供了潜力，但实现其价值需要解决技术、监管和经济方面的关键挑战。

产业界也逐渐将AI驱动药物重定位的概念落地，Every Cure成立于2022年，其MATRIX平台对所有4000种已批准药物和18000种已知疾病进行系统性评估，对约6000万至7500万种药物-疾病组合进行评分和排序。2025年，Every Cure宣布AI工具在分析了4000种现有药物后，发现adalimumab可以治疗特发性多中心Castleman病，使一名患者的病情获得了长期缓解。截至2025年底，Every Cure团队已识别或推进了14种重定位药物，这些药物已成为5种罕见病的有效治疗方案。该组织已获得ARPA-H累计超过1.24亿美元的资助。

此外，笔者在PubMed也检索到了不少老药信用的文献，供大家参考。

从“Case Report”到“系统”：AI的角色

这些病例报告有两个共同特征：第一，它们都是临床医生主导的发现——不是药企的临床试验，不是学术机构的系统性筛选，而是医生在诊疗一线提出的假说；第二，它们都是“N-of-1”的个体经验，证明了这个药对这个患者有效，但尚无法推广到“所有同类患者”。而这正是AI可以发挥作用的地方。如果将这些分散在全球数千本期刊中的病例报告，每份报告都包含患者的分子特征、用药方案和临床结局整合成一个结构化的知识图谱，AI就可以从中学习“什么样的患者特征与什么样的药物反应相关”，从而将“N-of-1”的个体经验转化为可推广的临床规律。

TheraMind系统正是这一思路的初步尝试。2026年发表于npj Precision Oncology的研究TheraMind: a multi-LLM ensemble for accelerating drug repurposing in lung cancer via case report mining显示，该系统已成功筛选了10,023篇PubMed收录的病例报告，覆盖18种候选药物，通过多模型集成实现了92%的召回率和99.7%的特异性。

商业逻辑：从“找药”到“制药”的价值闭环

AI驱动的药物重定位可能由两个可以落地的场景，一是直接服务于临床，AI未来可能能够为患者匹配现有药物，临床医生可以通过多组学采集数据，AI通过数据库挖掘与之匹配，最后挖掘符合新适应症的老药进而治疗疾病，并未药物重定位积累临床证据，这类情况常见于罕见病和疑难病。其中Every Cure的adalimumab治疗Castleman病案例就是这一闭环的典型代表。

另一种是由药企付费，AI平台支持药企完成新适应症获批，挖掘新适应症后药企可以开展临床试验。这一闭环的核心逻辑是AI挖掘出的老药新用机会，通过药企的临床试验和监管审批，转化为一个有知识产权的新药产品。 Healx的HLX-1502和Recursion的REC-4881都是这一闭环的典型案例。

笔者认为药企是AI药物重定位最核心、最可持续的支付方。我们可以看下全球商业化的案例，大部分药企都是按里程碑支付费用，包括靶点验证、I-III期临床试验、NDA成功、销售分成。比如Recursion Pharmaceuticals在2025年的全年总营收7470万美元，同比增长27%。Q4营收3550万美元，主要由罗氏3000万美元里程碑付款驱动。截至2025年，已从与罗氏、赛诺菲、默克等合作中获得2.13亿美元里程碑付款。未来AI平台也可能会参考SaaS，作为工具授权给CRO或申办方。

AI驱动药物重定位的展望

目前看来为患者匹配药物治疗正在从一门依赖灵感和运气的艺术，变成一套可计算、可验证、可复制的科学方法。这个趋势的根基不是AI算力的爆发，而是一种认识论的转变——我们不再需要完全理解疾病的分子机制才能找到治疗它的药物；我们只需要能测出“疾病状态”和“药物效应”，然后让机器去发现两者之间的匹配关系。

当然，从预测到证据、从个案到系统、从科研到商业，还有很长的路要走。AI找到的每一个候选药物，最终都要经过细胞实验、动物实验、临床试验的层层验证，才能真正成为患者手中的处方。但方向是确定的。未来的医疗决策，将越来越依赖于对海量数据的系统分析，而不是对有限经验的个人回忆。未来的药物研发，将越来越依赖于对已有药物的深度挖掘，而不是对全新分子的盲目探索。

AI能做的，是系统性地整合那些散落在超过3500万篇文献中的药物-疾病关联证据，将人类无法同时处理的碎片化信息组织成可推理的知识网络，然后以可解释的方式呈现给临床决策者。AI帮助临床的方式，不是替代那个漫长而审慎的决策过程，而是确保这个过程所依赖的证据，不再是残缺的。