Chem Soc Rev|AI如何贯穿药物化学与转化开发:从分子设计走向自主实验室

AI并未取代分子对接、自由能计算和基于规则的化学设计，而是在这些方法上扩展了药物化学工具箱。监督学习可利用带标签数据预测活性、毒性以及药物—靶标相互作用；无监督学习则通过聚类和降维组织化学空间。深度学习进一步减少了对人工描述符的依赖：卷积神经网络适合处理二维图像或三维网格，循环神经网络可以读取SMILES序列，图神经网络则直接从原子和化学键构成的拓扑中学习分子表示。

自然语言处理还把论文、专利、临床试验记录、电子健康记录和药物警戒数据纳入研发体系。系统可以从文本中识别药物、基因、蛋白质、疾病与症状，并提取抑制、增强或相关等关系；结合知识图谱和大语言模型后，原本分散的证据可被组织成用于靶点发现、药物重定位和不良反应监测的关系网络。生成模型则把任务从筛选已有分子推进到提出新分子。早期模型多在SMILES序列上工作，随后发展到生成二维分子图。近年来，TargetDiff、DiffSBDD和Pocket2Mol等三维模型开始根据蛋白结合口袋同时生成原子类型与空间坐标，DecompDiff、DecompOpt和DiffLinker则支持骨架跃迁、R基团优化与片段连接。强化学习还能把效力、选择性、药代性质、毒性和合成可及性纳入同一个奖励函数，开展多目标优化。

但生成成功并不等于药物设计成功。近期基准研究显示，按照晶体学标准评价时，部分三维模型生成的分子中只有0%—11%具有几何有效构象；不合理的姿势甚至可能让结合亲和力看起来更高。在某些任务中，简单的一维或二维方法也能达到与复杂三维模型相近的结果。判断模型是否真正学会结构化学，仍需合成、体外实验和前瞻性验证，不能只看生成有效率与对接分数。

图1 分子设计与化合物生成的计算方法概览

在靶点发现阶段，AI可以联合转录组、蛋白组、代谢组、遗传变异、细胞表型与生物网络，寻找疾病相关基因和蛋白，并利用蛋白结构评估潜在结合口袋。不过，数据中的相关关系不能直接证明靶点在疾病中的因果作用，最终仍需功能实验验证。

在虚拟筛选阶段，AI先对候选分子的结合、活性和毒性进行计算评估，再把少量优先分子送入实验。AtomNet曾在318个项目中开展跨治疗领域和蛋白类别的前瞻性评估，获得具有新颖骨架和实验活性的药物样分子；vScreenML针对乙酰胆碱酯酶推荐的23个化合物中，几乎全部显示出可检测活性，最强苗头化合物在尚未优化时Ki达到173 nM。这些结果比回顾性测试更有说服力，因为模型提出的候选真正接受了实验检验。按需合成虚拟库进一步把筛选空间从传统库存库的数百万个分子扩展到数百亿规模。Enamine REAL数据库已包含超过290亿个可合成分子。研究人员通过超大规模对接，曾找到77 nM的AmpC β-内酰胺酶新型抑制剂，以及180 pM、具有亚型选择性的多巴胺D4受体激动剂。但化学空间越大，评分函数的漏洞也越容易被放大，因此排名结果还需要结构复核、分散选样与实验筛选共同把关。

苗头化合物进入先导优化后，效力、选择性、溶解度、代谢稳定性、生物利用度和毒性必须同时权衡。多任务模型可以联合预测多个ADME和毒性终点，也能定位可能被细胞色素P450等代谢酶攻击的代谢软点，将风险分数转化为具体的结构修改建议。较受关注的案例是生成式AI发现的TNIK抑制剂rentosertib，其用于特发性肺纤维化的2a期安全性与药代动力学数据已经发表。这表明AI设计分子正在跨过可以生成和对接的门槛，但一个临床项目仍不足以证明AI管线整体优于传统方法。

任何虚拟分子最终都必须能够合成。AI逆合成通过逐步拆解目标分子，并结合搜索算法寻找从可购买原料出发的反应路线。蒙特卡洛树搜索与深度神经网络结合后，路线规划速度相较传统规则工具提高约30倍，可覆盖的目标分子约增加一倍；ASKCOS与AiZynthFinder等平台进一步整合了单步逆合成、树搜索、反应条件推荐和可行性评估。将合成难度纳入分子生成目标，可以减少计算上优秀、实验中做不出来的候选。

图2 AI贯穿药物化学与转化开发管线

安全性失败是药物研发高淘汰率的重要原因。AI可以整合化学结构、靶蛋白、代谢酶、转运体、通路和临床资料，预测肝毒性、心脏毒性、肾毒性、神经毒性及药物—药物相互作用。但真实毒性取决于剂量、暴露、代谢物、多器官相互作用与患者背景，结构层面的相关性只能用于早期风险提示，不能替代系统实验评价。

进入临床阶段，AI的任务扩展为患者分层、生物标志物发现、招募优化和试验结局预测。基因组、蛋白组、数字病理和电子健康记录可以帮助识别治疗反应更一致的患者亚群，避免药物信号被人群异质性稀释；生成模型还可构建数字孪生队列，比较不同剂量、入组标准和治疗方案。不过，历史数据往往更完整地记录成功项目，大语言模型对失败和阴性结局的识别也仍不稳定。若负结果缺失，模型可能系统性高估成功概率。因此，任何标志物和临床预测都必须经过独立队列及前瞻性验证。

图3 AI驱动的临床试验优化与风险控制

转化瓶颈集中在数据、解释性、泛化与监管。药物研发数据常来自不同实验室、批次和检测条件，存在噪声、缺失与系统偏差；同一化合物针对同一靶点的活性值，也可能因实验条件不同而明显变化。随机划分数据还会让同一系列的相似分子同时进入训练集和测试集，使模型通过近邻插值得到虚高成绩。骨架划分和时间划分更接近真实项目，因为它们检验的是模型面对新骨架和未来数据时的外推能力。

解释性也不能停留在通用特征归因图上。药物化学家真正需要知道的是：哪个官能团、原子或化学键影响了活性与安全性，进行何种结构修改可能改善性质，以及这种判断是否与实验构效关系一致。将模型解释与匹配分子对、药效团和构效关系结合，才能把“模型认为重要”转化为下一轮可合成、可验证的设计。

监管则需要覆盖模型的完整生命周期，包括训练数据来源、验证方法、结果复现、版本更新、性能漂移、跨人群迁移和决策审计。当前最根本的短板仍是跨域泛化与前瞻性证据：模型在熟悉的数据分布中表现良好，并不意味着它能处理新骨架、新靶点和代表性不足的患者群体。可信评价需要外部数据集、前瞻性实验、失败案例报告，以及AI流程与传统流程在候选质量、时间、成本和成功率上的正面对照。

大语言模型正在从信息问答工具发展为能够规划任务、调用专业模型并反思结果的科研智能体。Virtual Lab让人类研究者指导由多个专家角色组成的智能体团队。针对新出现的SARS-CoV-2变异株，系统整合ESM、AlphaFold-Multimer和Rosetta设计了92个纳米抗体候选物，超过90%成功表达且具有可溶性，其中两个候选物对JN.1和KP.3变异株的结合得到改善，同时保持对祖先株的较强结合。人类负责提出高层研究方向，智能体完成方法讨论、代码编写和计算执行，将原本可能需要数周的工作压缩到数天。

当智能体进一步连接机器人时，它可以成为闭环DMTA的编排层：生成模型和ADMET模型提出候选，逆合成与自动化平台执行反应，微型化实验完成测试，机器学习再从结果中提炼构效关系并启动下一轮设计。完全自主的药物发现实验室仍未成熟，但缩短单轮迭代周期已经成为明确的工程方向。

更长期的构想是生物医学世界模型。它不只回答某个分子能否结合靶点，而是试图学习结构修改如何沿着蛋白构象、细胞通路、耐药、代谢、脱靶毒性和临床结局逐层传播，并在真实实验前模拟多个可能未来。这样的系统对纵向多模态数据、因果表示、不确定性量化和机制约束提出了远高于当前预测模型的要求。错误也可能沿模拟链条不断放大，因此世界模型应当是由人类指导、以实验为锚点并逐步验证的系统，而非不受约束的自主决策者。