ARTICLE · 1137968
AI潜入600万脑细胞,揪出阿尔茨海默病的“内鬼”与“卫兵”
本期海报解读 | He C. et al., Nature Medicine (2026) · DOI: 10.1038/s41591-025-04128-1
两位老人，脑里同样铺满淀粉样斑块：一位健步如飞、谈笑风生；一位困在记忆迷宫，还被抑郁缠身——你在门诊是否也见过这样的患者？过去三十年，阿尔茨海默病（AD）研究大多在“患者组 vs 对照组”的平均数里找答案——而异质性的秘密，其实藏在每一个细胞的“站队”里。
2026年9月23日，Nature Medicine 刊出威斯康星大学麦迪逊分校王岱峰团队与西奈山伊坎医学院Panos Roussos团队（PsychAD联盟）的重磅工作：用图神经网络给600多万个脑细胞逐个“打分”，在单细胞层面揪出AD的“内鬼”与“卫兵”。
图1 · 当图神经网络潜入单核RNA测序数据（AI概念示意图）
数据底座：PsychAD联盟把约1,500位逝者捐献的背外侧前额叶皮层做成单核测序，收录630万+个细胞核，并配齐Braak分期、临床痴呆评分、认知韧性、抑郁、激越等临床表型。
AI引擎：PASCode（Phenotype Associated Single Cell encoder）先集成多种差异丰度统计方法给细胞贴上“聚合表型标签”，再用图注意力网络（GAT）学习细胞间的相似性图结构，输出每个细胞的表型关联评分（PAC score）。
产出：在584位有AD相关表型的供体中锁定约150万个表型关联细胞（PACs）；在SEA-AD、ROSMAP等独立队列与重度抑郁症数据集中完成外部验证；工具、预训练模型与Web应用全部开源。
过去我们问：“AD患者的大脑，和正常人平均差在哪？”PASCode改问：“这个细胞，和这个症状有多相关？”——把组间差异，下沉为细胞级证据。
图2 · PASCode流程：多统计方法集成 → 图注意力网络 → 单细胞PAC评分与潜在空间亚群划分（图源：原文Fig.1，CC BY-NC-ND 4.0）
🔍 发现一：全脑“通缉令”——小胶质细胞与星形胶质细胞领衔，SST神经元“断崖式失踪”
在27类脑细胞亚类中，小胶质细胞、星形胶质细胞与AD病理关联最高，血管软脑膜细胞也意外上榜。同样醒目的是抑制性神经元：SST阳性中间神经元（IN_SST）在AD关联与非关联细胞的构成比上呈现约10倍落差，印证了“SST神经元在AD中大量丢失”的近年报道。PAC层面的差异表达基因达1,148个，是传统供体层面分析（220个）的5倍多——tau蛋白结合、β淀粉样蛋白结合等通路只有在单细胞分辨率下才浮出水面。
图3 · AD关联细胞锁定关键细胞类型、基因与通路（图源：原文Fig.2，CC BY-NC-ND 4.0）
⚖️ 发现二：韧性 vs 脆弱的分水岭，写在星形胶质细胞里
同样是病理沉重的AD大脑，认知韧性（cognitive resilient）供体的Astro_PLSCR1星形胶质细胞显著高表达保护性标志EMP1；而“严格恶化（strict）”供体则高表达应激/毒性相关基因FKBP5。Astro_PLSCR1同时呈现很高的MAOB表达并特异性表达CHI3L1（YKL-40），提示严重的“反应态”。认知受损供体还普遍存在兴奋/抑制失衡与线粒体功能障碍——保护与损伤的天平，在同一亚型内部就已分岔。
图4 · AD进展与认知韧性中的细胞亚群基因表达动态（图源：原文Fig.3，CC BY-NC-ND 4.0）
🌧️ 发现三：AD与抑郁的“共享细胞状态”——Astro_WIF1浮出水面
AD患者的抑郁绝不只是“心情不好”。同时关联AD与抑郁的细胞，富集程度居前的是Astro_WIF1星形胶质细胞与Oligo_OPALIN少突胶质细胞：GO分析显示内质网应激与炎症通路显著激活，提示蛋白错误折叠可能是两种表型的共同土壤；且AD相关抑郁呈现明显性别特异性，部分分子特征与重度抑郁障碍（MDD）高度吻合——该结论还在独立MDD单细胞数据中得到交叉验证。
图5 · 抑郁关联细胞锁定星形胶质细胞亚群（图源：原文Fig.4，CC BY-NC-ND 4.0）
图6 · 抑郁相关星形胶质细胞的基因共表达网络模块（R/WGCNA绘制，图源：原文Fig.5，CC BY-NC-ND 4.0）
| APOE | |||
| MAPT | |||
| SST | |||
| WIF1 | |||
| PLSCR1 | |||
| EMP1 | |||
| FKBP5 | |||
| CHI3L1 |
* 基因官方名称、ID与定位已核对HGNC人类基因数据库（genenames.org）。
图7 · 作者与机构：4位共同第一作者（Chenfeng He等）× 通讯作者王岱峰（UW–Madison）与Panos Roussos（西奈山）× PsychAD联盟（照片来自Waisman Center官网公开资料）
① 直接用工具：PASCode已开源（GitHub：daifengwanglab/PASCode），配套交互式Web应用 PASCodeDB（daifengwanglab.shinyapps.io/PASCodeDB）；原始数据在 AD Knowledge Portal。把预训练模型套在自己的单核/单细胞数据上，即可输出PAC评分与表型关联亚群。
② 借走思路：“临床表型 × 单细胞”打分框架可平移到帕金森病、肿瘤异质性、自身免疫病等任何“同一诊断、不同结局”的队列。临床信息越丰富，这套框架威力越大——完整的病史与随访，正是临床医生手握的独有数据资产。
③ 挖标志物：PAC层面较供体层面多发现近5倍差异基因；EMP1/FKBP5/CHI3L1等细胞级候选，值得进入血浆/脑脊液标志物panel与研究清单，用于认知韧性或AD相关抑郁的分层研究。
图8 · 从单细胞图谱到临床分层：把“打分”思路带回诊室（AI概念示意图）
论文的基因网络模块用 R/WGCNA 构建，官方Web应用更是 R Shiny 搭建——R语言是这项研究的“母语”。下面这段ggplot2代码，按论文报告的方向用模拟数据复现两张核心图（细胞×表型PAC点图 + 反应性星形胶质细胞基因柱状图），可直接套换成真实数据：
# PASCode关键结果示意复现 · R/ggplot2# 方向依据 He C. et al., Nat Med (2026) 10.1038/s41591-025-04128-1# 数据为教学用模拟值，仅示范绘图框架，正式使用请换成真实PAC结果suppressPackageStartupMessages({ library(ggplot2); library(patchwork) library(viridis); library(dplyr) }) set.seed(2026) ## ── Panel A：细胞亚类 × 表型 的PAC评分点图 ── cells <- c("Microglia","Astro_PLSCR1","Astro_ADAMTSL3","Astro_WIF1", "Oligo_OPALIN","EN_L2_3_IT","IN_SST","IN_PVALB", "IN_VIP","OPC","Endothelial") pheno <- c("AD pathology","Cognitive resilience","AD depression") pac <- c(86,78,74,62,54,58,34,30,32,22,20, # AD病理 30,52,55,38,28,34,66,44,58,25,22, # 认知韧性 38,42,40,88,84,26,30,28,32,24,20) # AD抑郁 df <- expand.grid(Cell = cells, Phenotype = factor(pheno, levels = pheno)) df$PAC <- pac + rnorm(nrow(df), 0, 1.5) df$Sig <- rep(c(7.2,6.1,5.8,4.6,3.9,4.8,2.4,2.1,2.3,1.4,1.2, 2.2,4.9,5.1,3.4,2.6,3.6,5.5,3.8,4.4,1.5,1.3, 3.1,5.3,4.7,7.8,7.5,2.0,2.2,2.0,1.5,1.1)) pA <- ggplot(df, aes(x = Phenotype, y = reorder(Cell, PAC, FUN = max), size = Sig, color = PAC)) + geom_point(alpha = .95) + scale_color_viridis(option = "mako", name = "Mean PAC score") + scale_size(range = c(2.5, 9), name = expression(-log[10](italic(p)))) + labs(title = "PASCode prioritizes phenotype-associated cells", x = NULL, y = NULL) + theme_minimal(base_size = 13) + theme(axis.text.y = element_text(face = "italic")) ## ── Panel B：反应性星形胶质细胞 保护/毒性 基因柱状图 ── genes <- c("EMP1","CD109","CHI3L1","MAOB","FKBP5") res <- c( 0.92, 0.65, 0.48, 0.42,-0.88) # 韧性供体 strict <- c(-0.55,-0.40, 0.55, 0.60, 1.05) # 严格恶化供体 db <- rbind(data.frame(Gene = genes, z = res, Group = "AD-cognitive-resilient"), data.frame(Gene = genes, z = strict, Group = "AD-strict")) db$Group <- factor(db$Group, levels = c("AD-cognitive-resilient","AD-strict")) pB <- ggplot(db, aes(Gene, z, fill = Group)) + geom_col(width = .72, color = "grey25", linewidth = .2, position = position_dodge(.8)) + geom_hline(yintercept = 0, color = "grey35", linewidth = .3) + scale_fill_manual(values = c("#2E9BD6", "#E15554"), name = NULL) + labs(title = "EMP1 (protective) vs FKBP5 (toxic) in Astro_PLSCR1", y = expression("Scaled expression (log2, simulated)"), x = NULL) + theme_minimal(base_size = 13) + theme(legend.position = "top") ## ── 拼图输出 ── ggsave("pascode_schematic.png", (pA / pB), width = 10.6, height = 12.4, dpi = 160, bg = "white")
图9 · 上述R代码运行输出（基于论文报告方向的模拟示意数据，非论文原图）
【国际方阵】Allen Institute脑科学研究所——SEA-AD图谱（Gabitto et al., Nat Neurosci，本文核心验证集）；MIT——Manolis Kellis与Li-Huei Tsai团队（ROSMAP单细胞计算解析）；帝国理工学院/英国痴呆研究所（UK DRI）——Nathan Skene（单细胞AD遗传力富集方法）；Rush大学医学中心——ROSMAP队列（本文验证集）；加州大学圣迭戈分校（UCSD）——Kun Zhang团队（人脑细胞图谱）；西奈山伊坎医学院与UW–Madison即本文双通讯团队。
【国内方阵】复旦大学附属华山医院——郁金泰团队（五万人血浆蛋白组图谱登上Cell封面、全球首部AD循证预防国际指南、2025年度上海市科技进步一等奖）；复旦大学类脑智能科学与技术研究院——冯建峰/程炜团队（“一滴血提前15年预测痴呆”，Nat Aging）；首都医科大学宣武医院——贾建平团队（中国AD大型队列与早期诊断）；青岛市市立医院——谭兰团队（AD临床与生物标志物）；中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（脑细胞图谱）；华大生命科学研究院（单细胞测序技术与脑图谱）。* 以上据公开文献与报道整理。
把这份“细胞级通缉令”转给正在做AD/神经免疫/单细胞课题的同门吧！
👍 点赞是催更 · 👀 在看是同行打招呼 · 🔄 转发帮同门少走三个月弯路
💛 更欢迎点底部“喜欢作者”，请小编喝杯咖啡——下一期解读更有劲！
论文与数据：He C, Li AZ, Hanthanan Arachchilage K, et al. AI-based characterization of Alzheimer's disease phenotypes from population-scale single-cell data. Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-025-04128-1（Open Access, CC BY-NC-ND 4.0；原文图1–6依此许可转载并署名）。代码：github.com/daifengwanglab/PASCode ｜ Web应用：daifengwanglab.shinyapps.io/PASCodeDB ｜ 数据：adknowledgeportal.org ｜ 基因信息：HGNC（genenames.org）。本文R代码为教学用模拟数据示意，非论文原始数据；解读仅供学术交流，不构成诊疗建议。