内含子保留调控STAT2功能，并与肺癌中的免疫治疗反应相关

语言模型的顺序诊断

让 AI 大语言模型像医生看病一样，根据患者每一步的检查结果动态推理，自主决定下一步“该做哪项检查”并给出精准诊断。

导语

在新高考生物命题中，“前沿医学科研情境”与“主干分子与免疫机制”的深度融合，一直是考查考生信息解码与科学探究能力的核心航道。

本文依托肿瘤免疫与可变剪接前沿突破（Sciene正刊核心成果）及大语言模型序列诊断技术，将“RNA加工异常（内含子保留）”与“肿瘤免疫逃逸”无缝咬合，对接新课标核心素养，提供一套 12分高质量压轴大题、配套科学插图、评分细则与深度命题解析，供一线教师微专题备考与原创命题参考。

一、 命题素材来源与前沿科研背景

1. 临床治疗痛点：非小细胞肺癌的免疫耐药困境

抗 PD-1/PD-L1 单抗等免疫检查点阻断（ICB）疗法在肿瘤临床中取得了革命性进展，但临床上仍有大量非小细胞肺癌（NSCLC）患者表现出原发性耐药。癌细胞通过多种隐匿途径逃避细胞毒性 T 细胞的免疫监视，形成缺乏免疫细胞浸润的“冷肿瘤”（Cold Tumor），其背后的深层分子机制亟待破译。

2. 核心分子机制：STAT2 内含子保留介导的“免疫冷肿瘤”

转录因子 STAT2 是干扰素（IFN）信号转导的核心枢纽。研究发现：

• 异常内含子保留（Intron Retention, IR）：耐药肺癌细胞中的剪接机制紊乱，导致 STAT2 前体 RNA（pre-mRNA）的内含子未被正常切除，产生成熟的异常剪接体（IR-STAT2）。

• 翻译提前终止与功能失活：保留的内含子内部天然携带有提前终止密码子（UAA），导致核糖体翻译提前终止，产生 C 端截短的无功能 STAT2 蛋白。

• 抗原呈递障碍与免疫逃逸：由于缺乏正常的 STAT2 入核驱动转录，肿瘤细胞表面的 MHC-I 类分子表达骤降（无法有效呈递抗原），且趋化因子合成匮乏，导致 CD8⁺ 细胞毒性 T 细胞无法浸润与识别，诱发严重的免疫逃逸和 PD-1 单抗耐药。

• 反义核酸（ASO）干预靶点：人工合成特异性反义寡核苷酸（ASO）与该剪接位点碱基互补结合，可有效遮蔽异常剪接信号，促使内含子正常切除并恢复全长 STAT2 表达，将“冷肿瘤”逆转为“热肿瘤”。

3. 次要跨界素材：医学大语言模型的序贯诊断（Sequential Diagnosis）

将算法模型引入生物学探究：AI 诊断模型利用转录组序列流式数据进行序贯推理，敏锐捕捉到 STAT2 的内含子保留异构体，并自适应评估其耐药风险，提出下游的实验验证与靶向逆转方案。这为试题创设了真实鲜活的跨学科探究情境。

二、 高中生物学课程标准与教材要点对接

试题紧密对接《普通高中生物学课程标准（2017年版2020年修订）》，涵盖必修与选修模块的主干素养考点：

三、 原创题呈现

STAT2 内含子保留与肺癌免疫治疗耐药（12分）

抗 PD-1 单抗等免疫治疗药物可阻断肿瘤细胞对 T 细胞的免疫抑制，但部分非小细胞肺癌患者存在原发性耐药。科研团队利用医学序列诊断 AI 模型分析患者的肿瘤转录组数据，发现耐药患者体内转录因子 STAT2 基因存在异常的内含子保留现象，并推测该异常是导致免疫耐药的关键。

图 1A 为该基因前体 RNA 的剪接模式及设计的 PCR 引物位置（已知保留的内含子内部含有一段终止密码子）；图 1B 为提取患者肿瘤细胞总 RNA 经逆转录后获得的 PCR 扩增产物电泳图。

图 2A 为正常与耐药肺癌细胞中 STAT2 介导的抗肿瘤免疫机理示意图；图 2B 为科研团队利用耐药小鼠模型，探究特异性靶向该内含子剪接位点的反义寡核苷酸（ASO）联合抗 PD-1 单抗治疗效果的实验结果。

请回答下列问题：

(1)（2分） 正常人体细胞中，STAT2 基因前体 RNA 的剪接加工发生在 ___________________________（场所）。分析图 1A 可知，耐药组细胞合成的异常 STAT2 蛋白多肽链长度与正常蛋白相比 ___________________________（填“变长”、“变短”或“不变”），原因是 ___________________________。

(2)（3分） 分析图 1B 电泳图谱可知，耐药组扩增产物的电泳迁移速率比敏感组 ___________________________（填“更快”或“更慢”），证实了 AI 模型关于患者存在内含子保留的预测。结合图 2A 阐明耐药患者对抗 PD-1 单抗治疗无效的生物学原因：___________________________。

(3)（3分） 分析图 2B 实验结果：

① 给药 21 天后，组别___________________________（填组名）的肿瘤相对生长倍数最低，表明 ASO 能够___________________________（填“降低”或“提高”）耐药小鼠对抗 PD-1 单抗的敏感性。

② 结合分子机制分析，ASO 的化学本质是人工合成的单链寡核苷酸，其能通过___________________________原则与前体 RNA 特异性结合，促使内含子正常切除，从而恢复正常功能性 STAT2 蛋白的合成。

(4)（4分） 为进一步确证“ASO 逆转耐药依赖于肿瘤细胞表面重新表达 MHC-I 类分子”，科研团队拟开展体外细胞杀伤实验。现有材料：耐药肺癌细胞、活化的特异性细胞毒性 T 细胞、ASO 药物、MHC-I 阻断抗体（能特异性结合并阻断肿瘤细胞表面 MHC-I 的抗原呈递位点）。请完善实验方案：

① 实验分组：

• 组 1：肺癌细胞 + 活化的细胞毒性 T 细胞 + 生理盐水

• 组 2：肺癌细胞 + 活化的细胞毒性 T 细胞 + ASO

• 组 3：___________________________。

  
  

  ② 检测指标：培养相同时间后，检测并比较各组的 ___________________________。

  
  

  ③ 预期结果：若各组指标大小关系为 ___________________________，则证实上述结论成立。

四、 参考答案与评分细则（共12分）

五、 💡 命题思路解析

1. 第(1)问（考查转录加工场所与密码子功能）

• 知识锚点：真核细胞前体 RNA 的转录与剪接加工均发生在细胞核内。

• 因果推导：保留的内含子内部含有终止密码子（UAA）。翻译进行时，核糖体沿着成熟 mRNA 滑动，提前识别该终止密码子而终止多肽链延伸，脱水缩合反应停止，因此翻译生成的异常 STAT2 肽链较正常蛋白明显变短（截短蛋白）。

2. 第(2)问（考查电泳图谱阅读与免疫逃逸机制阐释）

• 生化与物理图谱转换：PCR 引物 P1 位于外显子 8，P2 位于外显子 9。敏感组（正常剪接）内含子已切除，扩增产物仅约 240 bp；耐药组因保留了内含子，扩增片段长达约 480 bp。在琼脂糖凝胶电泳中，DNA 分子量越大，在胶孔中的阻力越大，迁移速率越慢，条带停留在上方，这直接印证了 AI 算法关于“内含子保留”的预测。

• 免疫学因果阐述：抗 PD-1 单抗的作用是“解除对 T 细胞的免疫抑制”，但前提是 T 细胞能先“看见”并“识别”肿瘤细胞。由于异常 STAT2 失活，MHC-I 基因转录受阻，癌细胞表面没有 MHC-I 呈递肿瘤抗原，T 细胞因“看不见”靶细胞而无法发挥杀伤作用，导致免疫治疗耐药。

3. 第(3)问（考查前沿生物技术原理与实验数据提炼）

• 数据因果提炼：对比图 2B 可知，单独使用抗 PD-1 肿瘤相对生长 5.9 倍（与生理盐水组 6.2 倍接近，耐药）；而联合 ASO 治疗后，肿瘤生长倍数骤降至 1.2 倍，表明 ASO 极大地提高了肿瘤对 PD-1 单抗的敏感性。

• 技术本质溯源：ASO（反义寡核苷酸）是基因工程与现代药物研发的前沿工具，其本质就是遵循碱基互补配对原则，与前体 RNA 的异常剪接位点特异性杂交，从而遮蔽异常位点，引导剪接体切除内含子。

4. 第(4)问（考查实验探究能力与单一变量控制）

• 科学探究逻辑：研究的核心假说是“ASO 恢复免疫杀伤依赖于肿瘤细胞表面重新表达 MHC-I”。

• 对照设计逻辑：组 2 加入 ASO 后，MHC-I 恢复表达，T 细胞杀伤增强；此时设计组 3，在加入 ASO 的同时加入特异性的 MHC-I 阻断抗体（加法/减法原理）。若抗体将恢复表达的 MHC-I 物理结合并阻断后，肿瘤裂解率跌回未加药水平（组 3 ≈ 组 1，且显著低于组 2），即可从因果闭环上确证该假说。

@编者按

高三二轮与冲刺阶段的综合大题命制，最忌讳的是“披着科研外衣的纯文本记忆复查”，也需避免“信息过载导致学生读不懂题意”。

本题在此前版本的基础上进行了针对性信息瘦身：将散碎的生化因子删繁就简，保留了“AI 预测-->电泳证实-->机制阐释--> 动物药效-->体外因果验证”的完整科研探究闭环。

既紧扣教材的核心知识（前体RNA加工、密码子、MHC-I 抗原呈递、对照实验变量控制），又让学生沉浸式体验了现代生物学与人工智能交叉前沿的真实魅力。希望本套素材能为老师们的命题工作与微专题复习提供实用参考！