AI药物设计:GPT生成409个候选,对接碾压临床药

arXiv:2607.08404 · 2026年7月

为什么需要疾病感知的药物设计？

有一个好消息和一个坏消息。

好消息是，AI生成药物分子已经不是新鲜事了——GPT、扩散模型、GAN都在做。坏消息是，绝大多数模型只盯着靶点蛋白质序列，而对"这个靶点是在什么疾病背景下"充耳不闻。

这有什么问题？同一个靶点在不同疾病中行为完全不同。比如PPARγ在2型糖尿病中是保护性的，但在结肠癌中却可能通过Wnt/β-catenin通路驱动肿瘤进展。传统靶向药物设计不考虑疾病特异性，就好比开一把万能钥匙——能进的门不少，但对应疾病那扇门不见得打得开。

DrugGen-2的思路简单而巧妙：把疾病本体（MeSH Disease Ontology）编码成有向无环图结构，与靶点序列一起作为条件输入，让AI在生成分子时"知道"自己正在为哪种疾病设计药物。

核心方法：GPT+SFT+GRPO三阶段训练

DrugGen-2的技术路线可以用三个关键词概括——

2. 基座模型：DrugGPT。基于预训练GPT-2架构的分子生成模型，参数规模属于轻量级，已具备SMILES序列生成能力。
4. 监督微调（SFT）。在13,908条疾病-靶点-药物三元组上微调，让模型学会把MeSH DAG编码、蛋白质序列和SMILES格式关联起来。
6. GRPO强化学习。这是DeepSeek提出的Group Relative Policy Optimization——不需要单独的价值函数网络，而是用批次内分组的统计量计算优势函数，内存效率更高。三路奖励函数同时优化：结合亲和力（用PLAPT深度学习模型预测）、分子多样性（批次内不重复）、新颖性（与已上市药物结构差异）。

图1｜DrugGen-2训练与评估流程图。上图：数据准备→SFT→GRPO训练流程。下图：对DrugGen-2、DrugGen和DrugGPT在独特性、有效性、相似性和结合亲和力四项指标的评估，以及对接模拟验证。

 

关键洞察：GRPO训练仅10轮epoch，三个奖励函数（结合亲和力、多样性、新颖性）即稳定收敛，说明小样本强化学习在分子生成任务上效率极高。

实验结果：四个维度全方位超越

研究团队在糖尿病肾病（DN）的5个关键靶点上进行评估：ACE（血管紧张素转换酶）、PPARγ、NOS3（一氧化氮合酶3）、PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）、TGF-β1（转化生长因子β1）。每个模型被要求为每个靶点生成500个分子。

最亮眼的成绩在对接模拟环节：DrugGen-2生成的分子P12821-293对ACE的对接打分达到-9.917，远超临床一线降压药依那普利的-8.283。另外两个分子P12821-10（-9.485）和P12821-269（-9.367）也全部跑赢上市药物。对接姿态分析显示，这些分子在ACE活性位点与参考配体的空间排布高度一致。

图2｜DrugGen-2全面评估。(A)GRPO训练奖励收敛曲线；(B-E)独特性、有效性、相似度、结合亲和力四维对比；(F)三个DrugGen-2分子与依那普利、卡托普利的ACE活性位点对接对比。多个生成配体的结合自由度优于临床药物。

写在最后：疾病感知才是下一代AI制药的方向

DrugGen-2的核心价值不在模型架构有多新颖，而在于它做对了一件事：让AI在生成分子时"知道"自己为什么而生成。

现有靶向分子生成模型本质上是"序列到SMILES"的翻译任务——输入靶点序列，输出候选分子。这种范式忽略了靶点功能的疾病依赖性。DrugGen-2通过引入MeSH DAG编码，让疾病上下文成为生成条件的一部分，相当于为模型装上了一副"疾病眼镜"。

不过也要看到局限：当前仅在糖尿病肾病一个疾病场景验证，且结合亲和力依赖预测模型PLAPT而非湿实验验证；长蛋白质序列截断到768个tokens，可能遗漏远端变构调节位点；新颖性奖励采用二元分类，可能低估渐进式创新。

但这些都不影响DrugGen-2作为"疾病感知分子生成"这个概念验证的成功。当AI不再只是"写字"，而是"知道自己为什么写"——这才是通往真正AI制药的第一步。

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