徐峻教授:从大模型幻觉到本体论智能体,AI药物研发如何回归第一性原理

本文转自【晶泰智药】公众号

生成式AI正在加速进入生物医药研发，但它并不是解决所有问题的万能钥匙。大语言模型（LLM）可以生成文本、总结信息、辅助推理，却也无法天然规避幻觉、偏差、数据质量和安全边界问题。

在由晶泰科技主办的上海张江AI药物研发创新峰会上，徐峻教授以“基于本体论的AI 辅助药物发现”为题，系统拆解AI药物研发底层逻辑：从专家系统到智能体，从生成式模型到产生式逻辑，从数据管理升级至本体论体系，再到生命化学语言与药物发现第一性原理。

本场分享核心并非简单讨论“AI能不能设计药物”，而是抛出更本质的行业命题：若AI要支撑真正的首创药物发现，它必须读懂怎样的知识结构、生命语言与系统运行规则？

本文将围绕以下核心议题展开：

1. AI药物研发的挑战与对策

2. 形式语言、天然语言与本体论

3. 生成式AI的能力与边界

4. 生命语言学与药物本体

5. 研发第一性原理

徐峻，中科院合肥物质院健康所生物医药大数据研究中心主任、中山大学教授、英国皇家化学会士。AI研究历程可以追溯到上世纪80年代中期。主攻人工智能和图论算法在药物设计中的应用，发表了本领域许多重要算法，如子图匹配、多维蛋白质NMR自动结构解析、分子图簇分析、关系式化学结构数据库搜索引擎、机器学习辅助药物设计等算法。徐峻在中国科学技术大学获得博士学位后，分别在澳洲国立大学、加拿大麦基尔大学做博士后研究。历任美国TRIPOS分子设计公司资深科学家，BIO-RAD萨特勒实验室研发部总监，德国Boehringer Ingelheim制药公司药物设计主管科学家，美国BioFocus-DPI制药公司药物设计总监和Fellow。徐教授长期在第一线从事AI算法和药物发现实验研究。发现了多种抗病原体、抗代谢类疾病、抗癌药物的新先导化合物和新靶标。曾主持国家 “新药创制重大科技专项”、广东省生物大数据重大专项、广州市药物创新重大科技专项。徐峻以第一或通讯作者在国际主流杂志发表研究论文140多篇，30多项授权药学发明专利实现转化。《药物发现方法学——研究范式的演化》(ISBN:978-7-03-076100-2)是徐教授的与AI制药相关的代表作。

报告主题：

基于本体论的智能体与首创药物创新

人工智能的发展脉络，正在从早期“专家系统”转向新一代自主智能体（Agentic AI）。早期专家系统的目标是给出答案，而今天的Agentic AI更强调输出完整多步骤解决方案：它可以自主行动与决策、主动推理与规划、动态适应、调用工具，并通过多智能体协作完成目标导向任务。

但“自主”并不等于更优。徐峻老师提醒，某些完全自主行动或自动化并非必要，甚至可能带来风险。智能体如果缺少边界和审计机制，就可能出现提示注入、权限过度、互联系统级联故障，甚至生成高风险或有缺陷的决策。因此，人在回路（human-in-the-loop）是智能体落地生物医药等高风险场景必不可少的安全机制。

行业普遍聚焦靶点确证、药效毒理预测、作用机制模拟，但单纯优化模型精度无法带来颠覆性创新。真正的突破需要AI与前沿实验技术深度融合：

1. AI联动自动化高通量筛选（HTS），整合多组学多模态数据；

2. 结合RNAi、CRISPR-Cas9基因编辑技术开展机制验证；

3. AI驱动细胞成像，量化分析细胞形态变化；

4. 搭建多组学因果网络，挖掘真实生物标志物；

5. 依托类器官、器官芯片、iPS细胞革新疾病评价模型。

简言之，AI药物研发不能停留在“纸上预测”，必须构建算法、实验、疾病模型、因果验证的完整闭环。

新药研发周期漫长、成本高昂，行业共识是“尽早失败、及时止损”。越早排除无效分子与靶点，越能大幅压缩研发投入。

要实现这一目标，产业必须打破药企、CRO、医院之间的数据孤岛，落地方案包括：

1. 全流程数据遵循FAIR（可发现、可访问、可互操作、可复用）原则；

2. 依靠AI统一行业数据标准、整合研发指南与临床共识；

3. 搭建从早期分子筛选到临床试验的实时反馈链路。

仅依靠原生大语言模型，科学幻觉无法根除，而生物医药领域零容错，一旦输出违背生化规律的结论，会造成巨大资源损耗甚至生物安全隐患。针对性解决方案：

1. 大语言模型（LLM）配套人工全流程审计标注数据集；

2. 传统关系型数据库（RDBMS）升级为图数据库（GDBMS）；

3. 依托知识图谱对原始数据、模型推理结论双重校验；

4. 以因果逻辑约束分子生成流程，杜绝无规则随机输出；

5. 采用联邦学习保护敏感基因、临床数据隐私；

6. 全程落地人在回路机制，保障知识产权与行业合规。

图2：生物医药领域AI应用的主要挑战与对策

图3：人类自然语言、形式语言与天然语言

文字、口语、艺术创作。描述性强，但存在歧义、主观偏见，无法严谨数学演算；

数学、编程、密码。符号定义唯一、可严谨推演，是现代科学的底层工具；

形式语言的发展经历了三个阶段：程序描述、数据描述和知识描述。早期计算机语言主要告诉计算机如何执行；随后人类开始用关系式数据库把自然界数据结构化；当非结构化数据大量出现，知识描述语言成为人工智能时代的重要基础，包括图数据库、知识图谱和本体论等。

数据管理也经历了从图书馆、数据库、数据湖到本体论的演进。徐峻老师认为，本体论是数据发展到知识阶段的重要形态。

本体论四大核心要素：概念、实例、关系、公理。它不只是存储数据，而是搭建完整学科知识框架，把全部实体、层级、因果规则结构化，让机器具备逻辑推演能力。

知识本身也有层次。陈述性知识回答“是什么”，过程性知识回答“怎么做”，发现性知识支持抽象与顿悟，调度性知识决定在不同情境下如何组织知识。AI要进入药物研发的深水区，不能只记住事实，还要理解过程、结构、规则和调度逻辑。

这也是人工智能时代的大趋势：知识运用的自动化。未来的AI药物发现，必须把底层的归纳法与顶层的演绎法结合起来：神经网络负责从数据中学习复杂模式，本体论和逻辑规则提供可解释、可追溯、可审计的推理框架。

百年以来，科学界依靠函数建模描述变量关系（QSAR、回归分析等），但这套方法存在固有短板：复杂生化曲线难以拟合、存在“活性断崖”蝴蝶效应、生命涌现现象无法用单一局部变量解释。

Transformer神经网络补齐了数据拟合短板：通过海量参数矩阵学习、自注意力机制缓解长距离关联、并行计算处理超大模型，让大语言模型拥有强大内容生成能力。但生物医药场景下，理想与现实存在巨大鸿沟。

理想状态下，AI可以总结海量生物医学论文和临床试验记录，识别疾病相关遗传标记，模拟分子行为，甚至生成自然界不存在的新蛋白或小分子。

但现实问题包括：LLM可能拟合出看似合理的token序列，却产生科学幻觉；临床和基因数据涉及隐私、合规和保密；训练数据可能存在偏差；模型也可能被诱导设计有毒肽、小分子或危险病原体相关方案，带来生物安全风险。

自然界的“天然语言”具体存在于生命化学结构之中。

在细胞膜上，磷脂、糖蛋白、通道蛋白、胆固醇等结构并不是静态材料，而是承担识别、转运、调控和交流功能的化学“词汇”。这些“分子单词”的语义，不能仅靠统计相关性理解，还需要回到化学结构和生理功能。

在天然产物中，异戊二烯规则体现了自然界构建复杂小分子的“语法”。在药物化学中，药效团则是药物分子的基本词汇，包括氢键受体、氢键供体、阴离子、阳离子、疏水团和芳香环等。小分子的每一次结构修饰，都可能对应增加水溶性、提高血脑屏障通透性、改善口服吸收、延缓释放等药学语义。

蛋白质的N端和C端编码了明确的生命语义。某些序列指向细胞外、内质网、高尔基体、溶酶体、线粒体或细胞核；KDEL、HDEL、SKL、CAAX等C端标签，也承担定位、降解、锚定和修饰任务。

图6：蛋白质N端编码的生命语义

翻译后修饰则进一步提高了生命化学语言的表达能力。乙酰化、磷酸化、泛素化、甲基化、糖基化等修饰，就像语言中的标点符号，决定蛋白质何时被激活、何时被降解、何时进入信号通路。

如果不理解这些语义网络，单纯依赖随机组合式高通量筛选，很难真正触达首创药物创新。

想要做好AI辅助药物研发，首先要完整定义生命本体。

生命本体具有多重顶层属性：由有机和无机分子构成，有繁殖和进化能力，有信号传导能力，有与环境互动的能力，有开放型耗散结构，也有维持负熵、自组织，以及接收和代谢能量、信息与物质的能力。

生命系统还具有层次关系：分子→超分子→细胞→组织→器官→生理系统→个体→种群→群落→生态。它不是单一分子系统，而是控制论、信息论、系统论共同作用的复杂体系。

药物本体也需要被重新理解。徐峻老师在报告中将药物分为两类：一类是遵守Lipinski 五规则的药物，另一类是不遵守Lipinski五规则的药物。对于抗病原体药物，包括抗原虫、抗真菌、抗革兰氏阳性菌、抗革兰氏阴性菌、抗病毒以及部分抗肿瘤方向，其成功逻辑不能简单套用常规小分子筛选规则。

真菌含几丁质细胞壁、革兰氏阴性菌双层膜、病毒包膜结构完全不同，如果用常规小分子筛选逻辑开发抗感染药物，会大幅降低成功率。美国NIH早在1986年启动统一医学语言系统（UMLS）本体建设，国内目前缺少同类成熟公共本体中心。

如果不理解本体结构，在错误的规则空间中筛选候选分子，研发难度会被人为放大。

生命化学语言的“单词”可以有多种形式：子结构、分子骨架、分子指纹、拓扑指数、性质指数、分子图、表面图等。

AI的任务不是随意切分分子，而是提取与研究对象的药效学和生理特性真正相关的特征向量。同一个分子进入人体后，可能与多个蛋白发生相互作用，不同靶标会从不同角度 “看见”同一个化合物。因此，分子子结构和骨架的划分，要服务于具体目标、靶标和生物学语境。

在此基础上，可以构建分子化学语句的句法，即分子谓词演算规则。以肽类药物为例，如果目标是提高分子稳定性，可以考虑物理稳定性、化学稳定性和酶稳定性；如果目标是提高细胞穿膜能力，可以考虑带正电荷分子、两亲分子、嵌合序列分子；如果需要引入刺激应答机制，可以考虑二硫键、pH调节等。

徐峻老师回到人工智能与生物医药的第一性原理表示：

人工智能最终需要三大流派融合：

符号主义：本体论、知识图谱、产生式演绎推理，负责可解释因果推导；

连接主义：深度学习、生成式大模型，负责海量数据模式拟合；

行为主义：智能体、强化学习，负责与实验、临床环境交互迭代。

图10：人工智能三大流派的融合:回归第一性原理

三者融合，才能形成神经符号智能体，并实现推理情境化、解释语义化、关系因果化、应答分层化。

药物发现的第一性原理，是从微观到宏观：找到能从朴素系统穿透复杂系统乃至混沌系统的分子，调控宏观生命系统的涌现现象。

医学诊断的第一性原理，则是从宏观到微观：医生基于不完备信息反复探试，从患者主诉、感觉、症状等宏观现象入手，追溯导致系统失序的微观机制。

这也提示了AI药物研发未来的方向：不能只停留在docking、分子生成和大模型问答层面，而要把本体论、知识图谱、因果关系、实验验证和智能体行动统一起来。

AI药物研发的未来，不是让模型独立凭空生成分子，而是让AI在完整知识体系、真实实验系统、开放产业协作中学会科学发现。