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通信作者：魏玺 教授
杨凡 刘春伟 张岱 王莹 王海玲 魏玺
摘要
目的探讨在Image Pro Plus（IPP）软件支持下微血流成像技术（MFI）对于乳腺结节乳腺成像报告和数据系统（BI-RADS）分类的辅助价值及其参数与Ki-67表达的相关性。
方法纳入205例超声诊断为BI-RADS 4类的实性结节，进行BI-RADS分类、彩色多普勒成像（CDFI）、MFI血流分级和IPP软件支持下的CDFI与MFI评分（CDFI-IPP、MFI-IPP）。对病理结果为浸润性导管癌的乳腺结节进行Ki-67免疫组化染色，分析MFI-IPP-血管指数（VI）与Ki-67水平的相关性。
结果联合BI-RADS分类诊断恶性结节的受试者工作特征曲线下面积最大，显著高于BI-RADS分类、MFI-IPP-VI、MFI评分、CDFI-IPP-VI以及CDFI评分（均 P<0.05）。联合BI-RADS分类对恶性结节诊断的敏感性为96.4%，特异性为65.6%，准确性为82.4%，诊断效能最佳。此外，经验丰富和经验不足的医师应用MFI-IPP-VI之间的诊断一致性高于单独应用MFI诊断（Kappa=0.780比Kappa=0.743）。93例浸润性导管癌的Ki-67平均值为21.93%±16.37%，Spearman相关分析显示MFI-IPP-VI与Ki-67表达水平呈正相关（ r=0.815， P<0.05）。
结论MFI-IPP可以辅助超声医师对乳腺结节进行BI-RADS分类，从而为穿刺活检提供有效依据；MFI-IPP-VI为无创性预测乳腺浸润性导管癌的Ki-67表达水平提供了可能性。
乳腺癌在全球范围内的发病率逐年上升，是导致女性癌症病死率增加的主要病因之一 ［ 1 ］ 。2013年版美国放射学会乳腺成像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）标准将恶性概率为3%~94%的结节归入BI-RADS 4类，由于恶性概率的跨度较大，此类患者常可能接受不必要的穿刺活检 ［ 2 ］ ，因此将乳腺结节准确地进行亚类划分十分关键。超声检查因其便捷性和无创性在乳腺癌筛查中更具优势 ［ 3 ］ 。微血流成像技术（micro flow imaging，MFI）是近年来新兴的超声多普勒成像技术，与传统的彩色多普勒成像（color doppler flow imaging，CDFI）相比，MFI可探测到肿瘤内流速更慢、管径更细的微血管，能够实时显示乳腺病变微血管的灌注情况。在以往的研究中，肿瘤的血流特征通常采用半定量参数——Adler′s半定量分级法作为诊断参数，故血流特征的描述往往不够具体 ［ 4 ］ 。Image Pro Plus（IPP）软件拥有强大的图像识别与参数计算功能，可辅助超声医师对图像信息进行深层次挖掘。利用IPP软件读取MFI图像，识别乳腺病变的微血管形态，量化血流级别，可以弥补半定量参数的不足，辅助BI-RADS分类，为患者正确选择穿刺活检提供依据。
Ki-67蛋白已被证实可作为乳腺癌诊断的重要临床指标。作为一种核抗体蛋白，Ki-67在G0期以外的所有细胞周期均表达，是临床评估肿瘤侵犯和增殖程度的可靠标志 ［ 5 ］ ，其高表达不仅表明乳腺癌的生长活跃、预后较差，同时提示复发的风险较高 ［ 6 ］ ，因此早期预测Ki-67表达水平对乳腺癌患者个体化治疗具有重要意义。本研究探讨乳腺BI-RADS 4类结节在IPP软件支持下的微血流成像特征，同时探讨乳腺癌MFI参数与Ki-67表达水平的关系。
一、一般资料
前瞻性分析2022年1至12月于天津医科大学肿瘤医院行乳腺超声检查，诊断为BI-RADS 4类的患者病例。研究纳入205例女性患者，共205个乳腺结节，年龄19~80岁，平均年龄（48.6±12.5）岁。本研究经医学伦理委员会批准（bc2023084），入组患者纳入本研究前均签署知情同意书。纳入标准：（1）入组患者超声检查的灰阶图像、CDFI、MFI图像清晰且完整；（2）乳腺结节50%以上成分为实性；（3）对于多发性乳腺结节患者，选择BI-RADS 4类中亚类最高者纳入分析。排除标准：（1）患者既往接受过放化疗或乳腺手术；（2）临床病理资料不完整。
二、研究方法
分别由1名10年以上和1名5年以下工作经验的超声医师，应用配备eL18-4线性传感器的EPIQ5超声诊断仪（荷兰飞利浦公司）独立对乳腺结节进行灰阶图像、CDFI及MFI图像采集。
超声扫查方法：患者充分暴露双乳，取仰卧或侧卧位，双臂向上抬起。病灶的位置用钟点位置和距乳头的距离表示，至少在横纵两个切面上观察并测量结节。以皮下脂肪回声作为参考，评估病灶组织的回声强弱。乳腺结节的超声特征包括肿瘤最大径、形状、边缘、结节长轴方向、回声特点、后方回声特征、微钙化 ［ 7 ］ 。灰阶超声检查完毕后启动CDFI，显示出结节血流最丰富的切面，使目标病灶居中且取样框完整包括结节图像，调整血流速度标尺、彩色频率及增益设置，以达到最佳稳定成像效果，留存图像；随后切换至MFI模式，以同样方法对乳腺结节的微血流图像进行采集。
Ki-67免疫组化及评价：采用链霉亲和素-生物素免疫过氧化物酶技术 ［ 8 ］ ，用鼠单抗Ki-67（Abeam，Cambridge，UK）在4 mm的石蜡切片上进行免疫组化染色。Ki-67染色阳性部分的细胞核呈棕色，在高倍显微镜（×200）下随机选取10个视野，观察每个切片，每100个细胞中棕色染色细胞核的百分比计为Ki-67的百分比。
三、诊断标准
对乳腺结节灰阶超声图像（ 图1A ）采用2013版ACR BI-RADS分类标准 ［ 2 ］ ，BI-RADS 4类恶性概率为3%～94%，其中4A类为3%～10%，4B类为11%～50%，4C类为51%～94%。统计评分时BI-RADS 4A类计1分；4B类计2分；4C类计3分。
乳腺结节超声图像及面积测量 1A：灰阶超声图像；1B：CDFI圈定信号血流图像；1C：MFI圈定血流信号图像；1D：软件测量 CDFI面积的百分比；1E：软件测量MFI面积的百分比
应用CDFI、MFI分别检测乳腺结节的血流特征。采用Adler半定量分级法将结节内检测到的血流信号分为四个等级 ［ 9 ］ 。0级：无血流信号；1级：1~2个点状或短棒状血流信号；2级：至多3个点状血流信号或1个较长血流信号；3级：5个以上点状血流信号或2个较长血流信号。每个结节按照以上标准评分，0~3级分别计0~3分；0~1级为低级别血流，2~3级为高级别血流。
应用血管指数（vessel index，VI）来评估CDFI、MFI模式下乳腺结节的血管面积百分比。通过IPP软件（美国Media Cybernetics 公司，版本6.0）的吸色滴管选取感兴趣区中的血流灌注的像素点，软件可用绿圈勾画乳腺结节，用红圈勾画CDFI或MFI血流信号，并测量其面积（ 图1B 、 图1C ）。通过软件计算CDFI面积的百分比：VI 1=血流面积A 1/结节面积A；MFI面积的百分比：VI 2=血流面积A 2/结节面积A（ 图1D 、 图1E ）。统计并计算所有入组结节MFI-IPP-VI值的三分位数值，并对联合BI-RADS分类（即BI-RADS+ MFI-IPP-VI）进行升类或降类调整。
由2名超声医师在未知病理结果的前提下分别对结节的BI-RADS分类、MFI评分、CDFI评分、CDFI-IPP-VI及MFI-IPP-VI进行评估；对每个结节最大切面所留存的图像分别进行评分，当评分结果出现异议时，由高级别医师审核结果。此外，本研究还评估了以上2名超声医师对MFI和MFI-IPP-VI观察者间的一致性。
四、统计学分析
采用MedCalc及 SPSS 23.0。计量资料符合正态分布以x̅±s表示，两组间比较采用 t检验。计数资料组间比较采用 χ2检验，采用四格表计算灵敏度、特异度和准确度。以病理结果为金标准，应用Delong检验，通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析不同影像评分判断乳腺结节良恶性的效能，曲线下面积（AUC）越大，诊断效能越好。应用Kappa分析评估MFI和MFI-IPP-VI的观察者间一致性，一致性分为差（Kappa值<0.4）、中等（0.4≤Kappa值<0.6）、好（0.6≤Kappa值<0.8）或非常好（Kappa值≥0.8）。应用Spearman相关分析评价MFI-IPP-VI与Ki-67的相关性。 P<0.05为差异有统计学意义。
一、病理结果
本研究共纳入205例女性患者，良性结节患者年龄（42.7±11.8）岁，恶性结节患者年龄（53.5±10.9）岁，差异无统计学意义（ P=0.348）。良性结节平均最大直径为（23.7±16.7）mm，恶性结节平均最大直径为（26.9±12.2）mm，差异有统计学意义（ P<0.01）。在205个结节中，93个为良性结节，112个为恶性结节。93个良性结节病理诊断包括52例腺纤维瘤，13例乳腺腺病，13例良性叶状肿瘤，9例导管内乳头状瘤，6例错构瘤；112个恶性结节病理诊断包括93例浸润性导管癌，8例导管原位癌，4例黏液腺癌，4例导管内乳头状癌以及3例髓样癌。205例BI-RADS 4类乳腺结节的超声征象、BI-RADS分类、MFI评分、CDFI评分以及联合BI-RADS分类情况见 表1 。
二、MFI及CDFI对乳腺BI-RADS 4类结节血流分级的比较
在205例乳腺结节中，MFI检出0~3级血流分别为33例、67例、46例和59例。CDFI检出0~3级血流分别为85例、67例、34例和19例（ 表2 ）。对于BI-RADS 4类各亚类乳腺结节的血流信号，MFI的检测能力比CDFI更敏感，能够检测出更多的高级别血流信号（2~3级）（ P<0.05）。
三、MFI-IPP-VI对联合BI-RADS分类的调整
在205例乳腺结节中，BI-RADS分类4A为56例，4B为66例，4C为83例。205例乳腺结节的MFI-IPP-VI平均值为12.68%±12.32%，三分位数分别是5.35%和13.59%。当MFI-IPP-VI>13.59%时，联合BI-RADS分类上调一类。当MFI-IPP-VI<5.35%时，联合BI-RADS分类下调一类。通过MFI-IPP-VI调整后，联合BI-RADS分类为：3类为34例，4A为31例，4B为42例，4C为55例，5类为43例。其中，34例原BI-RADS 4A类乳腺结节降类为 BI-RADS 3类，其中33例病理结果为良性；43例原BI-RADS 4C类乳腺结节升类为BI-RADS 5类，其中41例病理结果为恶性。
绘制ROC曲线分别比较应用BI-RADS分类、CDFI评分、CDFI-IPP-VI、MFI评分、MFI-IPP-VI和联合BI-RADS分类的诊断价值。结果显示，联合BI-RADS分类的ROC的AUC最大（AUC=0.892），显著高于BI-RADS分类（AUC=0.862）、MFI-IPP-VI（AUC=0.771）、MFI评分（AUC=0.710）、CDFI-IPP-VI（AUC=0.659）以及CDFI评分（AUC=0.613）（均 P<0.05， 图2 ）。联合BI-RADS分类对恶性结节诊断的敏感性为96.4%，特异性为65.6%，准确性为82.4%，在诊断恶性乳腺结节方面效果最佳。
联合BI-RADS分类、BI-RADS分类、MFI-IPP-VI、MFI评分、CDFI-IPP-VI以及CDFI评分的ROC曲线比较
四、不同医师应用MFI评分及MFI-IPP-VI对乳腺BI-RADS 4类结节诊断一致性的比较
高年资与低年资的医师间在应用MFI诊断乳腺恶性结节的一致性较好（Kappa=0.743，95% CI：0.673~0.814）（ 表3 ）；应用MFI-IPP-VI诊断恶性结节的一致性好（Kappa=0.780，95% CI：0.708~0.853）（ 表4 ）。因此，应用MFI-IPP-VI对乳腺BI-RADS 4类结节诊断的可重复性更高，MFI-IPP-VI在经验丰富和经验不足的医师之间可以实现优于MFI评分的观察者间一致性。
五、MFI-IPP-VI与Ki-67水平的相关性
对93例乳腺浸润性导管癌进行免疫组化染色所获得的Ki-67平均值为21.93%±16.37%。Spearman相关分析显示MFI-IPP-VI与Ki-67表达水平呈正相关（ r=0.815， P<0.05），说明MFI-IPP-VI在一定程度上可以帮助临床医师在术前预测乳腺浸润性导管癌的Ki-67水平。
乳腺癌的发病率在我国女性恶性肿瘤中较高，其发病隐匿、易于转移等生物学特点导致其病死率较高 ［ 10 ］ 。乳腺X线及超声检查是临床上首选的乳腺癌筛查方式，但在乳腺肿瘤的精准诊断和预后评估方面，常规灰阶超声往往存在一定局限性 ［ 11 ］ 。目前BI-RADS分类已被广泛应用在乳腺疾病的影像学诊断中，该分类对治疗干预方式的选择至关重要 ［ 12 ］ 。许多研究表明BI-RADS分类在乳腺癌诊断中具有较高的敏感性、特异性和准确性 ［ 13 ］ 。但在实际临床工作中，不同等级的医疗单位、不同品牌型号的超声诊断仪器均可能导致BI-RADS分类结果出现差异 ［ 14 ］ ，良恶性过渡的乳腺结节的BI-RADS分类受超声医师主观因素的影响，单纯应用BI-RADS分类识别灰阶超声特征用于诊断尚不够全面。
计算机软件在医学影像中的辅助应用受到越来越多临床医师的重视 ［ 15 ］ ，其诊断结果可靠，能有效减少医师诊断间的差异 ［ 16 ］ 。多项研究表明，IPP在辅助医学影像学的精准诊断中获得更多医师青睐。在甲状腺结节中应用IPP辅助的虚拟接触组织成像技术较单纯的虚拟接触组织成像技术有更好的诊断效能 ［ 17 ］ ；在角膜矫形治疗后应用IPP软件进行角膜形状定量分析具有良好的重复性和再现性 ［ 18 ］ ；IPP软件对牙槽骨放射性图像的测量结果具有高度的可重复性，可以准确测量牙周病患者牙槽骨水平的任何变化 ［ 19 ］ 。以上结论为本研究应用IPP软件分析乳腺结节的MFI图像奠定了基础。
乳腺属于浅表器官，病变的血管直径一般较细，血流速度缓慢，良性乳腺病变中的血管数量含量少，且大多分布均匀，血管直径均匀；而恶性病变中的血管数量相对较多含量相对提高 ［ 20 ］ ，在BI-RADS 4C类乳腺结节中可以检测到更多的高级别血流。由于良恶性病变中新生血管的级别和形态不一，仅通过CDFI检测可能会造成血流信息的缺失。MFI是近年来新兴的微血管结构的检测技术，它在去除组织运动伪像的同时，保留并提取低速血流，可实现较高的灵敏度和分辨率。本研究应用MFI与CDFI两种方法检测结节血流，发现MFI对捕捉乳腺结节的微血流信息更加敏感，且在乳腺BI-RADS 4类亚分类中具有一定价值。MFI可以通过病灶微血流图像与灰阶图像叠加，更加全面直观地呈现BI-RADS 4类乳腺结节的微血管结构。但MFI依赖于超声医师经验的检查操作，利用IPP软件识别MFI图像则有助于补充超声医师肉眼识别所丢失的信息。本研究通过IPP软件分析MFI图像后，参考MFI-IPP-VI对BI-RADS进行分类调整，34例原BI-RADS 4A类乳腺结节降类为BI-RADS 3类，其中33例病理结果为良性；43例原BI-RADS 4C类乳腺结节升类为BI-RADS 5类，其中41例病理结果为恶性，这说明在BI-RADS分类的基础上加入微血流特征可能会提高分类的准确性。此外，MFI-IPP-VI的AUC较MFI评分显著提高（0.771比0.710），说明单纯应用Adler's半定量分级描述乳腺结节的微血流时在良恶性之间存在明显重叠，不能较细致地提取其血流特征，而IPP的定量分析可以良好地识别微血流特征。本研究中BI-RADS分类与MFI-IPP-VI联合诊断的敏感性、特异性和准确性分别为96.4%、65.6%和82.4%，显著高于单独应用一种方法的诊断效能，说明联合诊断可有效提高对乳腺病变的诊断能力，为更准确和个性化的临床治疗提供有价值的信息。对不同医师应用MFI评分及MFI-IPP-VI对乳腺BI-RADS 4类结节诊断一致性的比较显示，MFI-IPP-VI能够获得标准化和可重复化的客观诊断，可避免由不同超声医师对图像的不同解读所带来的诊断差异。因此，对于一些不需要临床干预的BI-RADS 4类病变，联合MFI-IPP-VI诊断可能是一种较为理想的非侵入性临床诊断方法。
术前评估Ki-67水平主要通过免疫组化方式检测，必须术前进行粗针活检 ［ 21 , 22 ］ 。但由于粗针活检的样本组织量相对较小，基于活检样本量的Ki-67水平可能不足以代表整个肿瘤的水平 ［ 23 ］ ；此外，部分患者一般情况较差，难以承受粗针活检，这使术前Ki-67评估明显受限 ［ 24 ］ 。有研究发现乳腺癌的血管化血流指数与Ki-67的水平相关，血流指数可能为乳腺癌的生物学行为提供参考价值 ［ 25 ］ 。超声造影的血流动力学参数与Ki-67表达同样具有相关性，Ki-67表达可能是对浸润性导管癌诊断的有效补充条件 ［ 21 ］ 。本研究结果同样证实Ki-67水平与超声检出的血流特征具有相关性，为患者无创性预测乳腺浸润性导管癌Ki-67表达水平提供了可能。本研究不足之处在于为一项单中心、小样本量研究，未来将纳入更大样本量的多中心病例来验证本研究的结果。
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