微禾明生物｜AI药物设计 × 虚拟筛选 × 分子对接 × 分子动力学

AI已经能在短时间内生成成千上万个全新的分子结构。

但是，一个非常现实的问题来了：

AI生成的分子，真的能成为药物吗？

很多科研项目已经开始使用扩散模型、蛋白口袋条件生成、分子对接和分子动力学等技术开展药物设计。

然而，分子生成得越多，是否就意味着找到有效药物的概率越高？

最近，《Nature Communications》发表的一项研究，对17种代表性AI分子生成方法进行了系统评估。

研究结果提醒我们：

能生成分子，不等于能发现活性分子；对接评分好，也不意味着药物一定有效。

这项研究非常值得从事AI药物研发、计算生物学、分子模拟和生物信息学的科研人员关注。

01｜17种AI分子设计方法，到底比了什么？

研究团队建立了MolGenBench评测体系，基于120个蛋白质靶点和600个化合物系列，对17种代表性分子设计方法进行测试。

研究主要涉及两个方向。

第一类：从头分子设计（De novo Design）

根据蛋白质三维结构及结合口袋信息，让AI生成新的候选化合物。

代表性方法包括：

Pocket2Mol、TargetDiff、DiffSBDD、DecompDiff、MolCraft、PocketFlow、TamGen等。

第二类：苗头化合物到先导化合物优化（Hit-to-Lead）

在已知分子骨架、活性片段或结合模式的基础上，对分子结构进行针对性优化。

代表性方法包括：

DiffDec、Delete、ShapeMol、ShEPhERD和PGMG等。

两类方法的核心区别在于：

从头设计侧重探索新化学空间，先导优化则更强调在已有分子基础上提高性能。

真正的药物研发，需要在创新性、活性、选择性、可合成性和安全性之间寻找平衡。

02｜第一个发现：AI会生成分子，不代表分子真正可用

现在不少AI模型能够生成符合基本化学规则的分子。

但药物设计不能只看分子结构是否合理，还需要评估：

化学结构是否稳定？

是否存在高风险反应性基团？

是否具有合适的理化性质？

是否容易合成？

能否与目标蛋白发生有效相互作用？

研究发现，不同模型在这些指标上存在明显差异。

例如，部分模型的化学有效性很高，但进一步进行三维构象和化学风险检查后，仍有大量候选分子无法通过质量筛选。

这意味着：

生成1000个化学结构正确的分子，并不等于获得1000个值得实验验证的候选药物。

对于实际项目而言，生成之后的质量控制与优先级排序同样重要。

03｜第二个发现：分子对接评分高，不等于真实结合能力强

这是研究中非常值得关注的部分。

目前很多计算药物设计项目采用：

蛋白结构准备 → 分子对接 → 结合能排序 → 分子动力学模拟。

这条路线非常常见。

但是，一个对接评分较好的分子，可能仍然存在不合理的结合构象、空间冲突或其他结构问题。

研究通过PoseBusters等工具，对AI生成的三维构象进行检查，包括：

• 化学键长、键角和芳香环平面性

• 分子内部的结构合理性

• 蛋白质与配体之间的空间冲突

• 生成构象与重新对接构象的一致性

结果显示，部分方法虽然在分子生成方面表现良好，但构象预测仍然存在明显局限。

例如，PocketFlow获得了很高的化学有效性，但其综合构象检查通过率明显低于这一数值。

一个分子看起来能够进入结合口袋，不代表它已经获得可靠的结合构象，更不代表它在实验中具有良好活性。

因此，分子对接应该被看作候选筛选手段，而不是药效证明。

04｜第三个发现：能不能找到真正的活性分子？

AI分子生成研究中，经常使用一些容易计算的指标：

QED、分子多样性、合成可及性、对接评分等。

这些指标很有价值，但还不足以回答药物研发的核心问题：

模型能否针对指定靶点，找到具有生物活性的分子？

MolGenBench进一步引入实验活性化合物作为参考，评估模型重新发现已知活性分子及骨架的能力。

研究发现，不少模型可以学习到部分活性分子的结构特征，却难以准确恢复决定活性的关键化学结构。

尤其面对未出现在相关训练数据中的蛋白质靶点时，模型表现往往进一步下降。

这说明：

靶点特异性和未知靶点泛化能力，仍然是生成式AI药物设计的重要挑战。

需要注意，重新发现已知活性分子属于计算基准测试，并不能直接等同于新药发现的实际实验成功率。

05｜第四个发现：与其完全从零设计，不如先优化已有活性分子？

这项研究还有一个值得实际药物研发团队关注的结论。

相比完全从头生成分子，利用已知活性片段、分子骨架及蛋白结合口袋信息的Hit-to-Lead优化方法，在部分活性分子恢复和筛选效率评价中表现更好。

为什么？

因为已知活性分子已经提供了部分有用的化学信息，可以缩小搜索空间。

例如，一个已有初步活性的分子，可能存在：

活性不足、选择性不够、溶解性较差或代谢稳定性不理想等问题。

这时可以使用AI辅助设计新的取代基、优化局部结构，并结合分子对接与理化性质预测进行筛选。

这种模式更加接近真实药物化学项目中的反复优化过程。

但同样需要注意，已知骨架可能限制结构创新，模型产生的优化结果仍须实验验证。

06｜真正可落地的AI药物设计，应该怎么做？

结合这项研究，微禾明认为，科研项目不应该把“AI生成分子”当作研究终点。

更有价值的是把计算分析和实验验证结合起来，构建完整的工作流。

第一步：确定疾病与药物靶点

通过文献、单细胞、多组学及疾病数据库，寻找具有生物学和临床证据支持的候选靶点。

常用资源：

GEO、TCGA、Open Targets、UniProt。

第二步：建立可靠的蛋白结构模型

利用PDB实验结构、AlphaFold预测结构及蛋白结构修复工具，准备后续分析所需的受体体系。

重点检查结合口袋、质子化状态、结构置信度及已知配体信息。

第三步：AI分子生成与虚拟筛选

根据研究目标选择从头设计或Hit-to-Lead优化方法。

结合RDKit、AutoDock Vina等工具，开展分子标准化、结构筛选、理化性质分析和结合模式预测。

第四步：三维构象与动态稳定性评估

利用PoseBusters检查几何合理性，并对优选复合物开展分子动力学模拟。

可以分析RMSD、RMSF、氢键、接触频率和构象变化等指标，必要时结合自由能计算进一步研究。

但这些计算结果只能为候选排序提供支持，不能替代真实亲和力测定。

第五步：成药性与安全性预测

对候选分子开展溶解性、渗透性、代谢稳定性、潜在毒性及合成可行性评估。

第六步：实验验证与模型迭代

通过靶标结合实验、体外活性实验、选择性评价及后续药代与安全性研究，验证计算结果。

再将实验数据反馈到模型，进行下一轮优化。

最终形成：

靶点发现 → AI分子设计 → 虚拟筛选 → 构象评估 → 成药性预测 → 实验验证 → 迭代优化

07｜微禾明：AI药物研发不只是生成分子

对于计算生物学和药物研发项目，我们更关注技术之间的联系。

单细胞与多组学分析，帮助研究人员从疾病机制中寻找潜在靶点。

蛋白质结构预测和分子模拟，帮助探索靶点结构及相互作用。

AI生成模型和虚拟筛选，为候选分子发现与优化提供计算支持。

实验验证与临床前研究，则负责检验这些预测是否具有真实价值。

单个AI模型解决的是局部任务，完整的研发流程才可能产生可验证的科研成果。

微禾明生物持续关注以下技术方向：

AI药物设计｜单细胞与多组学｜药物靶点挖掘｜RDKit化学信息学｜分子对接｜分子动力学｜AI科研工作流｜科研自动化代码开发。

写在最后

17种分子设计方法的系统评估，给AI药物研发带来一个重要启示：

未来的竞争，不只是看谁能生成更多分子，而是看谁能更高效地找到具有真实生物活性、合理结合模式和进一步开发潜力的候选化合物。

从算法创新走向药物发现，需要的不仅是生成模型，还需要可靠的数据库、结构模拟、药物化学知识和实验反馈。

AI负责扩大探索空间，科学验证决定研发方向。

这才是生成式AI真正融入药物研发的重要路径。

微禾明生物

AI药物研发｜计算生物学｜多组学分析｜分子模拟｜科研自动化

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参考文献

Cao D, Fan Z, Yu J, et al. Evaluating generative models for structure-based drug discovery from de novo design to lead optimization. Nature Communications. 2026;17:11281.