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ChatGPT之前:AI for Science 在化学领域已经走了多远
ChatGPT之前:AI for Science 在化学领域已经走了多远当公众讨论 AI for Science 时，人们很容易把时间节点放在2022年ChatGpt横空出世或者2020年AlphaFold可以解析蛋白质结构之后。仿佛人工智能与科学的结合是近些年才冒出的新兴产业。然而，当我们回看计算化学与化学信息学的发展历史，就会发现用算法预测分子性质、用计算机辅助解析光谱、规划合成路线，这些当下炙手可热的工作并非新事。早在多年前，化学家先辈就致力于解决这些问题。 化学与计算机的结缘远早于"人工智能"概念的普及。1953 年，H. C. Longuet-Higgins 即尝试用早期计算机计算分子轨道能级，将量子力学的数学表达转化为可执行的数值程序。这一时期的突破性工作在于建立了"分子结构-物理性质"可计算化的信念：化学不再是纯粹的实验科学，分子的电子结构、光谱特征与反应活性可以通过物理方程的数值求解获得预测。 1965 年，Gaussian 程序的初始版本问世，标志着量子化学计算从零星的学术尝试走向系统化的工具开发。尽管当时的计算资源极为有限，仅能解决小分子体系的近似解，但"用计算机代替人脑进行化学计算"的范式已然确立。这一时期的化学家虽未使用"机器学习"或"人工智能"等术语，但同样是将化学知识形式转化为可计算的对象，和现在的AI for science工作并无差异。当然了也正是这些先贤们的努力，构成了后续 AI for science的底层基础设施。 更为重要的是，化学在此时期完成了数据化的原始积累。化学文摘社（CAS）的系统化工作使得数百万化合物的结构、性质与反应数据得以结构化存储。这种数据密集型的学科特征，使得化学在后来的机器学习时代具备了其他实验科学难以比拟的数据基础。 1965 年，斯坦福大学启动了 DENDRAL 项目，这被公认为人工智能史上第一个成功的专家系统，也是 AI 与化学结合的首次高潮 也说明Chemical和AI的结合远比我们想象的要更早。该项目的核心任务是质谱分析：给定未知有机化合物的质谱数据，让计算机推断其分子结构。DENDRAL 通过将质谱裂解规则、化学结构理论以及启发式搜索算法相结合，实现了从光谱数据到化学结构的自动推理。这一工作比后来广为人知的医疗诊断专家系统 MYCIN 更早，且在实际化学分析中展现了真正的实用价值。 几乎同时，有机合成领域也在进行类似的探索。1967 年，E. J. Corey 提出了逆合成分析（retrosynthetic analysis）的概念，并随后领导开发了 LHASA（Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis）系统。该系统的目标并非简单的数值计算，而是模拟化学家的推理过程：从目标分子出发，通过切断化学键、识别合成子，逐步推导出可行的合成前体。这是一种典型的符号推理——将化学家的直觉、经验规则与战略选择转化为计算机可执行的逻辑操作。 1980 年代至 1990 年代，这类基于规则的专家系统在化学领域达到鼎盛。从光谱解析到反应预测，从毒理学评估到药物设计，化学专家系统成为 AI 应用最成功的领域之一。这些系统的技术架构与今日的深度学习截然不同：它们依赖专家手工整理的反应规则、结构特征与启发式策略，通过符号逻辑而非统计学习进行推理。虽说在当今连接主义盛行的时代下，专家系统的技术路线早就被弃如敝履，然而正是这种"知识工程"的路径，首次将化学思维的过程本身作为计算对象。 与专家系统的符号推理并行发展的，是另一条更为连续的技术路线：定量构效关系（QSAR）。1962 年，Hansch 与 Fujita 建立了线性自由能关系模型，用数学方程描述分子结构参数与生物活性之间的定量关联。这一工作开创了化学信息学的先河：分子的生物活性并非不可捉摸的玄学，而是可以通过物理化学参数（如疏水性、电性、立体效应）进行预测，这也就是现代rdkkit的各种描述符的来源。 从 1962 年到 2010 年代，QSAR 经历了从简单线性回归到复杂机器学习模型的演变，但核心问题始终未变：如何建立分子结构与其性质、活性之间的定量映射。1990 年代，神经网络开始被引入 QSAR 研究，用于处理传统回归方法难以描述的非线性构效关系。这一时期的研究已经涉及今日深度学习中的核心议题——过拟合、特征选择、模型泛化能力，但是受限于当时的计算资源和前向传播技术的限制，并未产生像uni－mol这样的通用大模型。 2012 年，Merck 公司在 Kaggle 平台举办的分子活性预测挑战赛成为转折点。深度学习模型首次在 QSAR 任务中展现出对传统随机森林、支持向量机等方法的显著优势。这一结果促使制药行业大规模采用深度神经网络进行虚拟筛选与分子性质预测。可以看出的是，在化学信息学领域的深度学习革命要远早于 AlphaFold ，只是后者带来了更多的公众关注。 2022 年，ChatGPT 的发布确实代表了 AI for Science 的重要里程碑。然而，这一成就常常被误解为"AI 进入科学"的起点，而忽视了其所依赖的历史积累与技术连续性。 首先，大模型的科学能力建立在数十年数据基础设施之上。蛋白质数据库（PDB）自 1971 年建立以来，积累了超过十七万条实验解析的结构数据；化学文摘社（CAS）的文献数据库覆盖了亿级化合物与反应记录。没有这些经过严格校验、标准化标注的数据库，任何深度学习模型都无法训练。这与 1965 年 DENDRAL 依赖专家整理的质谱规则、1990 年代 QSAR 依赖实验测定的活性数据，在逻辑上并无本质区别——都是数据与算法的结合，只是数据规模与计算能力发生了数量级的变化。 其次，ChatGPT 的聚焦也造成了认知上的遮蔽。公众视野中的"AI 化学"往往被简化为"文献阅读"或"分子生成"，而化学信息学的完整版图还包含：反应预测、逆合成规划、光谱解析、性质优化十几块的工作。 事实上，在 ChatGPT 之前，深度学习已经在这些领域深耕近十年。例如，基于图神经网络的反应产率预测、基于序列到序列模型的逆合成分析，均在 2016-2019 年间已见诸文献。大模型是这一技术潮流的延伸，而非源头。 更深层的连续性在于问题的顽固性。1967 年 Corey 在 LHASA 系统中就提出的"合成可行性"问题——计算机提出的分子结构能否在实验室中实际合成——在今日的生成式模型中依然是核心挑战。同样，DENDRAL 时代就存在的"推理可解释性"问题，即专家系统需要向化学家解释其结构推断的逻辑，在当今深度学习模型中演变为"黑箱"困境。算法从符号逻辑变为神经网络，再变为大语言模型，但这些化学问题的本质并未因技术范式的更迭而消失。 当前，大量研究聚焦于利用大语言模型解析化学文献或生成分子序列，却相对忽视了化学推理这一更为根本的维度。大模型擅长处理文本与序列信息，但化学家的核心能力是从结构推断性质、从性质设计合成、从数据中发现机理，这其实涉及深层的物理化学约束与因果推理，这并非简单的语言建模所能涵盖。 历史的启示在于，AI 化学的每一次进步都伴随着对化学问题本身的更深理解，而非仅仅是算法的替换。DENDRAL 的成功源于对质谱裂解机理的深入把握，QSAR 的有效性依赖于对分子作用机制的正确抽象，AlphaFold 的突破则得益于对进化信息与结构约束的巧妙融合。当下一波技术浪潮——无论是大模型还是其他架构——试图进入化学领域时，这种对化学本体问题的尊重与理解，仍然是避免"重新发明轮子"的关键。 AI for Science 在化学领域的历史，是一场持续六十年的堑壕战。从 Longuet-Higgins 的分子轨道计算到 DENDRAL 的结构推断，从 Hansch 的 QSAR 方程到 ChatGPT 的文献解析，变化的计算工具与不变的化学问题交织在一起。 当下化学研究者面临的问题，前辈们已经以不同的技术条件探索过；我们使用的工具虽然更新，但化学推理的本质未变。在这个意义上，AI for Science 不是一门新学科，而是计算化学与化学信息学在新时代的自然延伸。
