开放下载!Google 与 Janelia 发布 66,700 个神经元的果蝇连接组

如果把大脑看作一套复杂的生物信息系统，神经元就是其中的节点，突触则是节点之间传递信息的连接。一个看似直白、实际极其困难的问题是：能不能把这些节点和连接一一找出来，画成一张完整的“大脑线路图”？

对于拥有约 860 亿个神经元的人脑，这个目标仍然遥远。但在神经系统体量更小的模式生物身上，科学家正在逐步把它变成现实。

9 月 3 日，霍华德·休斯医学研究所（HHMI）Janelia Research Campus 的 FlyEM 团队，联合英国医学研究委员会分子生物学实验室（MRC LMB）、剑桥大学和 Google Research 等机构，在《细胞》（Cell）发表了成年雄性果蝇完整中枢神经系统的连接组研究。

这份名为 MaleCNS 的图谱覆盖大脑、双侧视叶和腹神经索，包含 166,700 个经校对和注释的神经元，分为 11,710 种类型。Google Research 估算，其中约有 1.25 亿个突触连接，并称这是迄今按神经元数量计算规模最大的脑图谱。Janelia 表示，相关数据和探索工具将免费向全球研究人员开放。

它让研究人员能够在同一数据集中，从感觉输入出发，沿着神经连接追踪到运动输出。而在近二十年前，绘制这样的图谱还是一个被许多人认为难以实现、甚至不值得投入的目标。

连接组学的目标，不只是数清楚大脑有多少个神经元，更要回答：这些神经元究竟如何连接？

视觉、嗅觉、味觉、导航、求偶和攻击等行为，需要不同神经元组成的回路共同参与。知道有哪些神经元，只是理解系统的第一步；厘清它们之间的连接，才能进一步研究信息如何被接收、处理，并最终转化为行为。

MaleCNS 的价值在于，它把研究范围从大脑内部延伸到了大脑与身体之间。图谱中的腹神经索，在功能上可以类比脊椎动物的脊髓。将它与大脑、视叶纳入同一张图谱，研究人员便有机会追踪更完整的感觉与运动通路。

项目共同负责人、来自 MRC LMB 和剑桥大学的 Greg Jefferis 用一句话概括了这种变化：“这基本上让我们能够一次性理清从眼睛到腿部的神经连接。”

局部连接图往往只能呈现信息处理链条中的一个环节。完整中枢神经系统图谱，则为研究者提供了将这些环节串起来的基础。不过，连接关系仍只是理解神经系统的一部分：线路如何活动、传递什么信号，还需要其他实验数据来回答。

Janelia 创始执行主任 Gerry Rubin 于 2008 年组建团队。当时，唯一已完成的连接组图谱来自秀丽隐杆线虫（C. elegans）。这种线虫只有 302 个神经元，重建其神经连接却耗费了十多年的手工劳动。

相比之下，果蝇大脑拥有超过 10 万个神经元，工作量大幅增加。Rubin 回忆，曾有批评者预言，果蝇的神经线路图最终只会成为一团无法解读的乱麻。

时间和成本也是现实障碍。项目初期，Rubin 估计，校对计算机视觉程序的输出需要投入 2,000 人年的工作量。Janelia 另曾评估，若采用当时的常规方法，需要 500 名专家连续工作十年才能完成。

研究团队因此必须同时解决两个问题：绘出连接图谱，以及开发一套能够规模化绘制图谱的方法。神经元和连接真实存在，难点在于如何足够快、足够准确地把它们重建出来。

雄性果蝇大脑和中枢神经系统中的一小部分细胞，分别从前方侧向（左）和上方（右）观察的视图

此后近二十年，成像技术、计算方法和人工校对流程不断改进。Janelia 表示，这些进步使构建全脑连接组所需的时间和资源减少了 1,000 倍以上。Google 则称，其方法将人工校对的成本和工作量降低了 20 倍。这两项数据均来自开发相关工具的机构，描述的范围也有所不同。

连接组的基础数据来自电子显微镜。研究人员需要对组织进行连续成像，再将海量图像拼接、重建为三维结构。MaleCNS 项目中，Janelia 使用聚焦离子束扫描电子显微镜完成组织成像。

真正棘手的是，一根神经元突起可能跨越大量连续图像。算法必须判断不同图像中的结构是否属于同一个神经元，并沿着它不断追踪，才能恢复完整的三维形态。这也是神经科学、先进成像、计算机视觉和人工智能在连接组学中交汇的地方。

Google Research 负责图像分割，即通过软件识别和追踪神经元。随后，Janelia 和剑桥大学的专家团队对自动重建结果进行校对，并标注神经元、连接及细胞类型。

这项合作的重要参与者 Viren Jain 曾于 2011 年至 2014 年在 Janelia 从事计算机视觉研究，随后加入 Google。据 Google 介绍，深度学习显著提升了计算机视觉的精度，促使他加入 Google Research 新成立的连接组学团队，果蝇项目成为该团队的首个课题。

Rubin 将双方的合作形容为一个不断迭代的循环：Janelia 提供数据并进行人工校对，Google 反馈自动重建的神经元形态，双方再根据结果继续改进。

其中一项代表性技术是“泛洪填充网络”（flood-filling network）。它从单个像素或局部区域出发，利用卷积神经网络判断周围哪些像素属于同一个神经元，逐步完成结构的分割和追踪。

2019 年，团队基于超过 40 万亿像素的电子显微镜图像，利用数千个 Cloud TPU，发布了雌性果蝇全脑的完全自动化重建模型。2020 年，团队又发布了经人工核实的“半脑”（hemibrain）图谱，包含约 2.5 万个神经元和 2,100 万个连接。

“半脑”让更多研究人员看到了高精度连接图可以支持哪些研究。此后，基于这套数据产生了数百项研究成果，也降低了其他团队进入连接组学领域的门槛。如今，MaleCNS 将重建范围进一步扩展到了完整的雄性果蝇中枢神经系统。

自动化仍需要人工配合。Google 表示，在训练数据中加入合成神经元，提高了 PATHFINDER 重建系统的速度和准确性，但神经元形态的验证、标注和注释仍可能耗费数年人力。如何减少人工纠错，依然决定着更复杂的大脑能否在可接受的时间和成本内被重建。

这一新的连接组包含了来自中央脑（绿色）、视叶（紫色）和腹侧（即中枢）神经索（蓝色）的神经元。该连接组使得将听觉、视觉和嗅觉输入与运动输出联系起来成为可能，从而为这一关键模式生物的研究提供了支持。

此前，果蝇全脑连接组数据均来自雌性个体。雄性图谱的出现，让研究人员首次能够在突触层面系统比较雌雄果蝇的神经连接，尤其有助于研究求偶、攻击等具有明显性别差异的社会行为。

哪些神经元只存在于某一性别？哪些神经元在两性中都有，但连接方式不同？连接组为这些问题提供了可以逐一比较的数据基础。

研究摘要显示，两性共有的神经元类型有 8,069 种；138 种神经元虽在两性中均存在，但连接方式不同；另有 289 种仅见于雄性，71 种仅见于雌性。

性别特异性及表现出性别二态性的神经元，主要集中在大脑的高级中枢区域；与感觉和运动相关的外周神经系统，在两性间则基本相似。在高级中枢内，雄性特异性的连接汇聚成若干“热点”，围绕雄性特异性的神经元或神经突起分支形成。

Rubin 表示，对具有复杂社会行为的动物进行两性间比较，有助于锁定与行为差异相关的特定神经元。与 MaleCNS 同日发表的三篇相关论文，已经展示了图谱在视觉、味觉和社会行为研究中的应用。连接组由此成为后续研究可以反复使用的基础数据。

雌性果蝇图谱也在完善。2024 年发表于《自然》（Nature）的 FlyWire 大脑图谱包含 139,255 个神经元。Google 的文章还提到，另一份完整的雌性果蝇大脑及神经索图谱也已发表于《Nature》，但未给出其神经元数量。因此，“最大脑图谱”的表述仍主要依据 Google 自身的声明。

统计数据还存在版本差异。Google 出版页面上的早期摘要列出 166,691 个神经元、11,691 种类型，上述四类神经元的数量分别为 7,205、114、262 和 69。本文采用《Cell》正式发表版本中的数据，引用时也应以该版本为准。

性别差异之外，研究人员还希望了解个体差异。不过，MaleCNS 来自一只雄性果蝇，两份完整连接组图谱也只是比较个体差异的起点，后续仍需要更多样本。

距离人脑还有多远

果蝇拥有十几万个神经元，人脑则拥有约 860 亿个。完成一只果蝇的完整中枢神经系统图谱，距离绘制完整人脑仍有巨大的技术和工程鸿沟。

Google 指出，目前尚无法绘制完整的人类大脑连接图谱。团队迄今重建的最大人类样本包含 5 万个细胞和 1.5 亿个突触，数据量已达约 1.4 PB。即使只是局部样本，数据处理的规模也十分庞大。

MaleCNS 的意义，在于让一项曾被认为成本过高、耗时过长的工作成为了现实。完整神经系统的连接关系，已经可以在果蝇身上被系统地测量、重建和分析，研究人员也有了继续探索其运行机制的基础。

随着结构图谱与神经活动、行为和分子信息逐步结合，研究者能够把更多局部发现放回完整的神经系统中，追问信息如何流动、回路如何协同，以及这些过程如何产生行为。

距离理解人类大脑依然很远。但绘出果蝇的完整线路，已经让这些问题有了更具体的研究起点。

参考文献：

《Sexual dimorphism in the complete connectome of the Drosophila male central nervous system》，DOI：10.1016/j.cell.2026.08.015

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