高中化学视野里的科学前沿|AI“看见”了分子的三维形状——脂质纳米颗粒的“锥形构象”如何决定mRNA递送效率

2026年3月18日，国家纳米科学中心林耀新研究员、王浩研究员、高玉瑞研究员及北京理工大学王羿教授作为共同通讯作者，在《自然–生物医学工程》发表研究，创建了一种基于脂质空间构象的人工智能模型，通过精准解析可电离脂质的三维空间构象，攻克了脂质纳米颗粒（LNP）在mRNA药物递送中存在的转染效率低下与难以精准靶向两大难题。

核心数据：

递送效率较已获批脂质ALC-0315提升14.8倍

优选脂质P1呈现稳定的 “三尾锥形构象”

P1凭借其独特的3D构象，特异性吸附免疫球蛋白M（IgM）形成脾靶向蛋白冠，实现精准的脾脏靶向递送

基于P1的mRNA肿瘤疫苗在黑色素瘤小鼠模型中成功激活强效T细胞免疫应答，实现体液免疫与细胞免疫双重激活，有效抑制肿瘤生长

该研究的核心创新在于：首次将可电离脂质的设计逻辑从“二维化学结构”的经验摸索，拓展至“三维空间构象”的AI精准解析及预测。

1. 脂质纳米颗粒的“组装逻辑”。

高中化学选择性必修三讲脂质时，会提到磷脂的双亲性：一端亲水（磷酸基团），一端疏水（长碳链）。

在脂质纳米颗粒中，脂质分子自发组装成核–壳结构：疏水尾朝内形成核心，mRNA被包裹其中；亲水头朝外，与水性环境接触。这种自组装，本质上就是分子间作用力驱动的有序排列——“相似相溶”原理的纳米级应用。

可电离脂质的核心官能团是氨基（–NH₂） 。高中化学讲过，氨基是碱性基团，能结合质子变成–NH₃⁺。这个性质在递送过程中至关重要：

制备环境中（弱酸性），氨基质子化带正电，通过静电作用“抓住”带负电的mRNA

进入体内后（中性pH），氨基去质子化，脂质纳米颗粒表面电荷降低，更容易与细胞膜融合，释放mRNA

2. 传统设计的盲区：只看二维结构式，看不见三维形状

传统LNP设计和AI模型构建多聚焦于可电离脂质的二维化学结构，忽略了其在生理环境中动态变化的三维结构信息，这限制了对脂质功能的深层次理解和体内靶向能力的精准预测。针对这一局限，研究团队从“空间构象”这一关键维度开辟新路径，首次将可电离脂质的空间构象引入AI模型。

通过构建可电离脂质分子文库，利用分子动力学模拟勾勒分子动态3D构象，将数据转化为二维密度图像用于AI模型构建。AI模型筛选出的最优脂质P1，呈现一种稳定的 “三尾锥形构象” 。

3. 锥形构象做了什么：特异性吸附IgM，实现脾靶向

机制研究发现，稳定的“锥形构象”是实现体内高效靶向递送的关键。优选的脂质P1凭借其独特的3D构象，特异性吸附免疫球蛋白M（IgM），形成脾靶向蛋白冠，实现了精准的脾脏靶向mRNA递送。

用高中化学的语言来理解：脂质分子的三维形状决定了它表面官能团的空间排布方式。锥形构象使氨基基团在颗粒表面的分布更加“有序”，这种有序的电荷分布模式恰好能与IgM蛋白的特定区域形成多点弱相互作用——这跟你在课本上学过的酶与底物的“锁–钥匙”模型是同一套逻辑：分子的空间形状决定了它能与什么分子“匹配”。

LNP进入血液后会吸附蛋白质形成“蛋白冠”，P1形成的IgM富集蛋白冠，像“导航信号”一样引导LNP靶向脾脏免疫细胞。

课本上说：结构决定性质。

前沿研究说：“结构”不只是一张二维结构式——分子的三维形状，才是决定它在生物体内做什么的关键。

课本上说：酶与底物的结合遵循“锁–钥匙”模型，形状匹配才能发挥作用。

前沿研究说：脂质分子的锥形构象，就是它与IgM蛋白的“钥匙”——形状对了，才能精准导航到脾脏。

课本上说：分子间作用力包括静电作用、氢键和疏水作用。

前沿研究说：这些弱相互作用力的协同，决定了LNP进入体内后吸附什么蛋白、去往什么器官。