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儿童喘息性疾病合理用药指南.pdf
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摘要
喘息是儿童最为常见的呼吸道症状之一，常在患有呼吸道疾病时出现。由于儿童的特殊解剖、生理及免疫特点，喘息在儿童中发生率较高。在很多儿童呼吸道疾病，如支气管哮喘(简称哮喘)、支气管炎、肺炎中，都可表现为以喘息为主的临床特征。数据表明，约34%的儿童在3周岁之前出现过至少1次喘息，有近一半儿童在6岁前会出现喘息.
儿童喘息性疾病常用药物
儿童喘息性疾病的常用药物包括支气管舒张剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、抗组胺药物等，某些疾病特殊用药，如重症哮喘使用的免疫球蛋白(Ig)E单抗等药物不在此部分叙述，详见各疾病章节。
2.1 支气管舒张剂
支气管舒张剂是能够松弛支气管平滑肌、舒张支气管、减轻气道阻力并缓解气流受限的一类药物，常用的支气管舒张剂包括β 2受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂、茶碱类(甲基黄嘌呤类)药物及硫酸镁。
2.1.1 β 2受体激动剂
β 2受体激动剂是最常用的支气管舒张剂，其舒张支气管的机制主要是通过选择性激活气道平滑肌细胞表面β 2肾上腺素能受体，从而松弛气道平滑肌、缓解气道痉挛和减轻气道黏膜充血水肿。根据β 2受体激动剂作用持续时间不同，分为短效(作用维持4～6 h)和长效(作用维持12 h) [ 18 ]。
2.1.1.1 短效β 2受体激动剂(short－acting beta2－agonist，SABA)
常见SABA代表药物有沙丁胺醇(Salbutamol)和特布他林(Terbutaline)。给药方式以吸入方式为主，是治疗急性喘息的主要药物。其他类型的SABA制剂还包括口服剂型和注射剂型。
(1)沙丁胺醇：主要以吸入剂型为主。当通过吸入给药时，在5 min内舒张支气管，作用最强时间在1.0～1.5 h，作用持续时间为4～6 h。口服沙丁胺醇15～30 min起效，2～3 h达最大效应，作用维持时间为4～6 h。常规剂量：雾化吸入沙丁胺醇溶液，<5岁，2.5 mg/次；>5岁，5 mg/次，用药间隔视病情轻重而定。
(2)特布他林：以吸入剂型为主。一般在吸入后3～5 min起效，作用最强时间约在1 h，作用持续时间为4～6 h。口服特布他林30～60 min起效，作用维持6 h以上。常规剂量：特布他林雾化液，体质量<20 kg，2.5 mg/次；体质量≥20 kg，5 mg/次。视病情轻重每日给药3～4次。
SABA按需间歇使用，不宜长期、单药使用，与吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)具有协同作用。
2.1.1.2 长效β 2受体激动剂(long－acting beta2－agonist，LABA)
常见的LABA的代表药物有吸入的福莫特罗(Formoterol)、沙美特罗(Salmeterol)，口服的丙卡特罗(Procaterol)，透皮贴剂妥洛特罗(Tulobutero1)。
(1)福莫特罗及沙美特罗：吸入后具有12 h以上的支气管舒张作用，主要以联合ICS的固定剂量组合产品，如布地奈德/福莫特罗、沙美特罗/氟替卡松，用于学龄儿童及青少年哮喘长期维持治疗。不推荐单用上述LABA用于支气管痉挛缓解治疗。福莫特罗是目前唯一的既是长效也是速效选择性β 2受体激动剂，其支气管舒张作用可在吸入治疗剂量后约2 min起效。支气管舒张效应具有剂量依赖性，可以重复给药，吸入后支气管舒张效应是沙丁胺醇的10倍以上 [ 19 ]。因此布地奈德/福莫特罗可作为6岁及以上儿童的哮喘维持和缓解用药。
(2)丙卡特罗：主要以口服片剂和溶液为主。一般口服15～30 min开始起效，1.5 h左右作用最强，持续时间为8～10 h。常规剂量：<6岁，1.25 μg/kg，1～2次/d；≥6岁：25 μg或5 mL，每12小时1次。
(3)妥洛特罗贴剂：是首个透皮吸收型的β 2受体激动剂，具有显著的支气管舒张效应，在儿童中单次经皮给药后约14 h可达最大血药浓度，作用持续约24 h [ 18 ]。由于使用方便，耐受性良好，每晚贴敷1次，0.5～3岁0.5 mg，3～9岁1.0 mg，>9岁2.0 mg，粘贴于胸部、背部及上臂部均可，用于轻中度喘息患儿。
2.1.2 胆碱能受体拮抗剂
胆碱能受体拮抗剂通过阻断胆碱能M受体，松弛气道平滑肌，舒张支气管，抑制气道腺体的黏液分泌。抗胆碱能药物的支气管舒张作用弱于β 2受体激动剂，对中央气道的作用强于对周围气道的作用。常见药物包括短效胆碱能受体拮抗剂(short－acting muscarinic antagonist，SAMA)和长效胆碱能受体拮抗剂(long－acting muscarinic antagonist，LAMA)。
异丙托溴铵(Ipratropium Bromide)为短效非选择性M受体拮抗剂，起效时间较SABA慢，吸入后15～30 min起效，支气管舒张效应达峰时间(Tmax)为1.0～1.5 h，维持时间4～6 h。常规剂量：体质量≤20 kg，每次250 μg；体质量>20 kg，每次500 μg。一般不单一使用SAMA治疗儿童急性喘息，多与SABA联合雾化吸入，常用于中重度急性喘息发作时的治疗。
2.1.3 茶碱类药物
茶碱类药物具有舒张支气管、抗炎和免疫调节的作用。因为其”治疗窗”较窄，毒性反应相对较大，一般不作为首选用药，仅用于对支气管舒张药物和糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘患儿，最好在心电监护、血药浓度监测条件下进行。
临床使用较多的为氨茶碱或多索茶碱，有口服和静脉2种制剂。氨茶碱血药浓度Tmax为4～7 h，主要在肝脏代谢，约10%原形物经尿排出。多索茶碱约30 min起效，血浆中药物Tmax为1.5 h，其代谢产物为茶碱及7-β-羟乙基茶碱，大部分原型经尿排出。
2.1.4 硫酸镁
镁通过阻断呼吸道平滑肌细胞的钙离子通道及抑制乙酰胆碱的释放而缓解支气管痉挛，同时可以刺激一氧化氮和前列环素的合成，产生血管平滑肌舒张作用。硫酸镁主要作为哮喘重度急性发作时对初始治疗无反应的附加治疗，常用剂量25～40 mg/(kg·d)，分1～2次，最大量2 g/d。加入10%葡萄糖溶液缓慢静脉滴注(20～60 min)，酌情使用1～3 d。
2.1.5 支气管舒张剂的安全性
儿科常用的吸入性支气管舒张剂以短效药物为主，其不良反应相对较轻微。SABA的不良反应主要表现为头痛、骨骼肌震颤、心动过速等。特布他林相比沙丁胺醇对β 2受体选择性更高 。SAMA的不良反应主要表现为头晕、头痛、咳嗽、吸入相关性支气管痉挛、口干、呕吐等。
茶碱由于安全性较差，不作为哮喘发作的一线治疗，2014年起全球哮喘防治创议(GINA)已不推荐茶碱类制剂用于儿童。不良反应包括恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛、头痛、失眠及心血管不良反应等，其松弛支气管平滑肌的有效血药质量浓度为10～20 μg/mL，>20 μg/mL时可引起茶碱毒性反应，>40 μg/mL时可能导致死亡。因此，临床应用茶碱类药物治疗哮喘时应进行茶碱血药质量浓度监测，并个体化给药。硫酸镁的不良反应包括一过性面色潮红、恶心等，如过量可用10%葡萄糖酸钙拮抗。
2.2 糖皮质激素
糖皮质激素具有强大的抗炎作用，临床上常用的剂型包括吸入性糖皮质激素和全身性糖皮质激素。
2.2.1 吸入性糖皮质激素(ICS)
ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，其通过对炎症反应相关的细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。
ICS经装置吸入后，吸入肺部的药物沉积在各级支气管而发挥其局部抗炎作用，其中直径<2 μm的药物颗粒可进入终末肺组织，透过气液屏障直接吸收进入血循环。沉积在口咽部的药物经吞咽进入胃肠道从而被吸收，经肝脏首过代谢后进入血循环。故ICS潜在的全身不良反应取决于由消化道及肺组织吸收入血的药物总量。不同药物的首过代谢率不同，如二丙酸倍氯米松为60%～70%，而布地奈德高达90%以上，因此布地奈德的临床安全性更高.
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